治疗帕金森病精神障碍新药哌马色林

王来海 王领军 张瑞岭

摘 要 帕金森病是一种神经退行性疾病，有明显的运动和非运动症状，选择性5- HT2A 反向激动剂哌马色林于2016年4月在美国批准，用于帕金森病伴发有幻觉和妄想精神障碍的治疗。哌马色林为抗精神病药，治疗靶点相对特异即不作用于多巴胺受体。本文对哌马色林的作用机制、药动学、药效学、临床疗效和安全性进行综述。

关键词 哌马色林 帕金森病 幻觉 妄想 疗效 安全性

中图分类号：R971.5 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）13-0040-03

A novel agent for the treatment of Parkinsons disease psychosis — pimavanserin*

WANG Laihai1**， WANG Lingjun1， ZHANG Ruiling2***（1. Department of Pharmacy， 2. Department of Psychiatry， the Second Hospital affiliated to Xinxiang Medical University， Henan Xinxiang 453002， China ）

ABSTRACT Parkinsons disease （PD） is a progressive neurodegenerative disorder with prominent motor and nonmotor symptoms. A selective 5-HT2A inverse agonist， pimavanserin， was approved in April， 2016 in the US for the treatment of hallucinations and delusions in PD. Pimavanserin is an antipsychotic with a unique mechanism of action （5-HT2A receptor inverse agonist） and no measurable dopaminergic activity and has been demonstrated to be efficacious， well tolerated and safe for the treatment of Parkinsons disease psychosis （PDP）. The mechanism of action， pharmacokinetics， pharmacodynamics， and clinical efficacy and safety of pimavanserin in PDP are reviewed.

KEy WORDS pimavanserin； Parkinsons disease； delusions； hallucinations； efficacy； safety

帕金森病（Parkinsons disease，PD）是一种神经退行性突触核蛋白疾病，有明显的的运动和非运动症状，全球患有帕金森病的人数约有数百万人，约40%～60%的帕金森病患者在其病程中会出现精神症状[1-2]。帕金森病精神障碍是帕金森常见的症状，包括主要为幻视的幻觉和妄想症状[3]。哌马色林（pimavanserin）于2016年4月29日由美国FDA批准上市[1]，哌马色林为非典型抗精神病药，是FDA批准的首个针对帕金森病伴发幻觉和妄想症状的治疗药物[4-6]。哌马色林的化学名称为N-（4-fluorophenylmethyl）-N-（1-methylpiperidin-4-yl）-N-（4-（2-methylpropyloxy）phenylmethyl） carbamide，分子式： C25H34FN3O2；相对分子质量：427.553。哌马色林上市的剂型为20 mg的酒石酸哌马色林速释片剂、含量为17 mg，其化学结构式见图1。

1 药效学

哌马色林为选择性5羟色胺2A（5-HT2A）反向激动剂，哌马色林治疗帕金森病伴发的幻觉和妄想的确切机制仍不清楚，可能通过对反向激动剂和拮抗剂5-HT2A受体的结合所介导，而对5-HT2C受体的作用程度较小[7-11]。

哌马色林作为反向激动剂和拮抗剂，对5-HT2A受体有较高的亲和力（Ki值为0.087 nmol/L），对5-HT2C受体的亲和力较低（Ki值为0.44 nmol/L）[12-13]，对d1受体的亲和力（Ki值为120 nmol/L）低，而对于5-HT2B，多巴胺D2、毒蕈碱M、组胺H、肾上腺素受体或钙离子通道无亲和力（Ki值>300 nmol/L）。哌马色林可引起QTc间期延长。

2 药代动力学

单次口服17～255 mg（推荐剂量的0.5～7.5倍）的哌马色林，显示为剂量-正比例药代动力学。哌马色林及其活性代谢物（N-去甲基代谢物）血浆半衰期分别是约57 h和200 h[14]。高脂肪餐摄入对哌马色林的最高药物浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）没有显著影响。哌马色林的人血浆蛋白结合率为95%，表观分布容积2 173 L，主要通过细胞色素3A4（CYP3A4）和CYP3A5代谢，而CYP2J2、CYP2D6和各种其他CYP以及黄素单氧化物酶（FMO）也可影响哌马色林。约0.55%的哌马色林通过粪便排泄，在尿中回收哌马色林及其活性代谢物AC-279低于1%的给药剂量。

3 适应证与用法用量

哌马色林为非典型抗精神病药，适应于帕金森病伴發幻觉和妄想的精神症状的治疗。每日剂量34 mg，每日1次口服，无需滴定剂量，可与食物同时服用。

哌马色林与强CYP3A4抑制剂如酮康唑（ketoconazole）合并应用时应给予哌马色林17 mg；与强CYP3A4诱导剂合用时应根据患者病情增加哌马色林的剂量。

4 注意事项

哌马色林增加与痴呆相关精神障碍老年患者的死亡率，故未批准用于治疗与痴呆相关的无幻觉和妄想症状的帕金森病患者。哌马色林可引起QT间期延长，应避免用于QT间期延长的患者或与可导致QT间期延长的药物如奎尼丁（quinidine）、普鲁卡因胺（procainamide）、胺碘酮（amiodarone）、索他洛尔（sotalol）、齐拉西酮（ziprasidone）、氯丙嗪（chlorpromazine）和硫利哒嗪（thioridazine）合用，亦应避免用于有心律失常史以及可以增加扭转型室性心动过速和/或有猝死风险包括症状性心动过缓、低钾血症、低镁血症、先天性QT间期延长的患者。

目前无孕妇服用哌马色林的资料；哌马色林对儿童的安全性和有效性尚未评价；目前无哌马色林分泌至乳汁的研究资料，哺乳妇女应权衡利弊后决定是否服用。老年患者服用本品时无需调节剂量。轻度或中度的肾功能损害者（CrCL≥30 ml/min）无需调节哌马色林的剂量，重度肾功能损害者（CrCL<30 ml/min）和肝功能损害者不建议应用哌马色林，目前无重度肾和肝功能损害者应用哌马色林的评价资料。

目前也无服用哌马色林过量的病例报道，健康志愿者曾有剂量限制性恶心和呕吐。药物过量时应及时监测心电图并进行中毒支持治疗。

5 不良反应

哌马色林可引起恶心、便秘、外周性水肿和意识昏迷；亦可引起步态不稳，增加有痴呆精神障碍患者的致死率，引起QT间期延长。

在Cummings等[15]进行的为期6周的随机、安慰剂和双盲对照研究中，199例入组治疗组，90例为安慰剂组，治疗组有95例纳入分析，研究结果表明哌马色林组的帕金森病阳性症状评分量表（SAPS-PD）评分减少5.79分，而安慰剂组仅减少2.73分，两组有显著性统计学差异（P=0.001），哌马色林组未见明显的不良反应。

6 药物相互作用

哌马色林应避免与引起QT延长的药物合用，因为这可增加QT间期延长和心律失常的风险。引起QT间期延长的药物有抗心律失常药如奎尼丁、普鲁卡因胺等；抗精神病药如齐拉西酮（ziprasidone）、氯丙嗪（chlorpromazine）、甲硫哒嗪（thioridazine）；抗生素如加替沙星（gatifloxacin）和莫西沙星（moxifloxacin）。

哌马色林与CYP3A4强抑制剂如伊曲康唑（itraconazole）、酮康唑（ketoconazole）、克拉霉素（clarithromycin）和茚地那韦（indinavir）合用时可增加哌马色林的暴露，应减少哌马色林的剂量。

哌马色林与CYP3A4强诱导剂如利福平（rifampin）、卡马西平（carbamazepine）、苯妥英钠（phenytoin）和圣约翰草（St. Johns wort）合用可降低哌馬色林的暴露，应增加哌马色林的剂量。

卡比多巴或左旋多巴与哌马色林合用时无需调节他们的剂量。

7 结语

帕金森病精神病性障碍的治疗一般应用抗精神病药氯氮平和喹硫平，其中氯氮平是帕金森病精神病性障碍治疗的金标准药，但由于氯氮平诱发的白细胞减少较为常见，且有报道显示氯氮平可引起严重的粒细胞缺乏症（0.38%），从而限制了氯氮平用于帕金森病精神病性障碍的治疗[16-18]；另外，抗精神病药应用于帕金森病的治疗还存在患者死亡率增加的风险。哌马色林的上市及临床应用是帕金森病精神病性障碍治疗的一种新重要选择，目前，哌马色林临床应用的获益还有待于更多的临床疗效和安全性评价资料来证实。

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