反向序贯疗法治疗儿童幽门螺杆菌感染的疗效观察*

谢 静，耿岚岚，陈佩瑜，许朝晖，梁翠萍，李慧雯，王洪丽

(广州市妇女儿童医疗中心消化科，广东 广州 510000)

幽门螺杆菌(H.pylori，Hp)是一种革兰阴性微需氧菌，生存在人的胃粘膜内，与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤的发生等密切相关[1-2]。胃肠病组织(WGO)在幽门螺杆菌感染的全球指南中指出，全球50%以上人口可能感染幽门螺杆菌，在发展中国家，儿童期的幽门螺杆菌感染率远高于发达国家[3]。质子泵抑制剂(PPI)联合两种抗生素，克拉霉素及阿莫西林的三联疗法是目前国内外Hp根除治疗的一线方案[4]，其中质子泵抑制剂联合克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑最为常用。然而，随着临床上该方案的广泛应用，Hp 耐药株不断增多，导致该方法的Hp根除率不断下降，加大了Hp根治难度[5]。近年出现新的治疗方案，如序贯疗法、伴同疗法、序贯伴同疗法等。有国外研究报道[6]，成人反向序贯疗法有较高的Hp根除率，但尚未有对儿童 Hp根除疗效的报道，本研究拟评估反向序贯疗法在儿童幽门螺杆菌感染治疗中的疗效及可行性。现报告如下。

1 对象与方法

1.1研究对象入选标准：(1)2015～2016年在我院就诊的广州及周边地区生活儿童；(2)有不同程度上消化道症状: 反复腹痛、纳差、恶心、呕吐、嗳气、反酸、呕血或黑便等；(3)根据《儿童幽门螺杆菌感染诊治专家共识》[7]诊断为Hp感染并需要行Hp根除治疗的。排除标准：(1)有抗生素药物过敏史；(2)既往接受过根除 Hp 治疗患儿；(3)近4周内使用过抗生素、铋剂、PPI、H2受体拮抗剂等。共收集到诊断为Hp感染的患儿76例，年龄3～15岁，随机分为实验组(10 d反向序贯疗法组)和对照组(10 d序贯疗法组)，两组患儿的基本特征见表1，在性别、年龄方面比较差异均无统计学意义(性别：P=0.556; 年龄：P=0.332)。

表1 两组患儿的基本特征描述

1.2Hp诊断方法常规胃镜检查后在胃窦部距幽门口3～5 cm处取胃黏膜2块，1块用于快速尿素酶试验，1块用于病理学检查，胃黏膜组织病理学检查阳性伴有快速尿素酶试验或13C呼气试验阳性者确定为Hp感染[7]。

1.3治疗方法参照2015年《儿童幽门螺杆菌感染诊治专家共识方案》[7]给患儿服用奥美拉唑、阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑。反向序贯疗法组，前5 d给予奥美拉唑(0.6～1.0 mg·kg-1·d-1)+克拉霉素(15～20 mg·kg-1·d-1)+甲硝唑片(20 mg·kg-1·d-1)，口服，每日早晚各1次；随后5 d给予奥美拉唑(0.6～1.0 mg·kg-1·次-1)+阿莫西林(50 mg·kg-1·d-1)，口服，每日早晚各1次。序贯疗法组，前5 d给予奥美拉唑(0.6～1.0 mg·kg-1·d-1)+ 阿莫西林(50 mg·kg-1·d-1)，口服，每日早晚各1次；随后5 d奥美拉唑(0.6～1.0 mg·kg-1·d-1)+克拉霉素(15～20 mg·kg-1·d-1)+甲硝唑片(20 mg·kg-1·d-1)，口服，每日早晚各1次。所有患儿在治疗期间及停药后1个月内无服用其它药物，并与家人严格分餐，观察并记录患儿临床症状及体征的变化，所有患儿未复查胃镜，部分患儿复查13C呼气试验。

1.4Hp疗效判断标准临床症状和体征均恢复正常为显效；临床症状和体征有所改善为好转；临床症状和体征无明显改善或有所加重为无效。总有效率=(显效+好转)病例数/总病例数×100%。

2 结 果

2.1两组患儿疗效比较反向序贯疗法组显效26例，好转11例，总有效率为 90.2 %；序贯疗法组显效26例，好转7例，总有效率为94.3 %，两组总有效率比较差异无统计学意义(P=0.515)。见表2。

表2 两组患儿疗效的比较

2.2患儿不良反应发生情况两组患儿未出现明显恶心、呕吐、腹泻及皮疹等不良反应症状。

3 讨 论

儿童的Hp感染是我国儿童的常见消化系统疾病。一项Meta分析显示，我国自然人群中儿童及青少年的Hp感染率为29%，在胃癌的高、低发区，Hp的感染率显著不同，并且儿童及青年时期Hp感染可能是形成中国胃癌高低发区差异性分布的重要原因之一[8]。中华医学会儿科学分会消化学组专家在2015年《儿童幽门螺杆菌感染诊治专家共识》中推荐在克拉霉素耐药率低的地区(<20%)10 d或14 d的三联疗法为一线疗法，而在克拉霉素耐药率高(>20%)的地区，含铋剂的三联疗法(阿莫西林+甲硝唑+胶体次枸橼酸铋剂)以及序贯疗法(10 d)可作为一线疗法。序贯疗法于2000年由意大利研究者[9]首次提出，随后的多项循证医学证据表明，多数序贯疗法疗效优于7 d标准三联，少数疗效优于10 d标准三联，但与14 d标准三联尚未显示出明显差异性[10]。国内一项多中心前瞻性随机对照研究显示，10 d序贯疗法与7 d、10 d三联疗法比较，Hp根除率更高，与14 d三联疗法根除率相同，但是用药时间短，依从性更好[11]。研究者[12-13]认为序贯疗法治疗第一阶段给予阿莫西林是非常重要的，因为阿莫西林可能会破坏细菌细胞壁，减少胃内细菌负荷量，并防止克拉霉素泵出通道的形成，增加Hp对克拉霉素的敏感性。但Feng-Woei Tsay[6]等以成人为研究对象，用10 d序贯治疗(5 d 泮托拉唑+阿莫西林，随后 5 d泮托拉唑+克拉霉素+甲硝唑), 10 d反向序贯疗法(5 d 泮托拉唑+克拉霉素+甲硝唑，随后5 d泮托拉唑+阿莫西林)分别治疗两组患者，发现Hp的根除率接近，差异无统计学意义，并且标准序贯疗法和反向序贯疗法对于根除克拉霉素抗性耐药株均是有效的，认为Hp的治疗过程中抗生素的使用顺序不影响Hp的根除率。这可能就提示，序贯疗法的作用机制与上述不同。本研究以儿童为研究对象，以观察反向序贯疗法的疗效及可行性，比较抗生素使用顺序对Hp治疗的影响。

本研究采用10 d反向序贯疗法根除儿童Hp感染：5 d奥美拉唑+克拉霉素+甲硝唑, 随后5 d奥美拉唑+阿莫西林，以10 d序贯疗法组作为对照：5 d奥美拉唑+阿莫西林，随后5 d奥美拉唑+克拉霉素+甲硝唑，比较抗生素使用顺序对Hp根除的影响。结果表明，10 d反向序贯疗法组治疗Hp感染总有效率达90.2%，与序贯疗法组比较差异无统计学意义。反向序贯疗法组治疗结束后有6例患儿复查13C呼气实验，全部为阴性，序贯疗法组治疗结束后有4例患儿复查13C呼气实验，全部为阴性。此外，所有患儿均未出现明显不良反应。本研究表明，反向序贯疗法和标准序贯疗法对儿童幽门螺杆菌感染的症状缓解同样有效，抗生素使用顺序可能不影响Hp治疗的效果。但是本研究仍需大样本，多中心的进一步研究，并且要做好患者的临床管理，进行Hp根除率的对比，以更好的判断反向序贯疗法根除Hp是否切实有效。

综上所述，反向序贯疗法根除幽门螺杆菌感染的治疗可以达到患儿症状的缓解，该疗法有望为根除幽门螺杆菌感染提供新的治疗方法，为相关作用机制提供新的研究思路，但是仍需做好患者疗效判定的临床管理，进一步研究。