食管上括约肌异常与贲门失弛缓症亚型的相关性研究

石光环,徐晓雯,贾玉婷,赵 希,王 丹

(吉林大学第一医院 胃肠内科暨内镜中心，吉林 长春130021)

高分辨率食管测压(HRM)和不断完善的芝加哥分类标准(CC)为食管动力障碍性疾病的诊断和治疗做出了重要贡献，根据芝加哥分类标准3.0版 CC v3.0，食管胃连接部(EGJ)出口梗阻性疾病是食管动力障碍的最优先诊断类别，包括贲门失弛缓症(Achalasia)及食管胃连接部流出道梗阻(EGJOO)[1]，它们的典型特征是下食管括约肌(LES)松弛障碍。通过HRM实现了贲门失弛缓症不同亚型的详细分类，可以指导治疗方式的选择以及预后的评估。但是上食管括约肌(UES)分析的实用性尚未得到广泛认可。实际上，CC v3.0并未使用UES的相关指标定义任何动力学改变。贲门失弛缓症归因于平滑肌构成的LES功能障碍，但是作为食管和咽喉部屏障的骨骼肌-UES，其在贲门失弛缓症发病中的作用也不断被证实，特别是在预测远期疗效方面起到了关键作用[2-5]，提示UES的评估有可能在未来成为重要的参考标准，而UES参数的变化与贲门失弛缓症亚型之间的关系尚未见报道，本研究目的就是通过HRM检测及UES参数的分析探讨可能的相关性，为利用UES指导疾病诊治提供新的证据。

1 材料与方法

1.1 病例来源

回顾性分析2011年3月-2018年4月就诊于吉林大学第一医院胃肠内科门诊及住院患者，所有患者均经胃镜检查高度怀疑贲门失弛缓症，接受症状调查，记录Eckardt评分。全部病例接受HRM检测，排除曾行食道手术的患者。HRM参数正常对照组采用本中心已验证的健康志愿者20例，无消化道症状及消化道手术史，并排除胃肠道及其他系统疾病，术前签署知情同意书。本研究通过医院伦理委员会审核批准。

1.2 仪器及方法.

1.2.1HRM及诊断标准 采用36通道固态HRM系统(ManoScan ESO高分辨率测压仪,ManoScan360 Acquisition 采集软件,Mano View ESO 3.0 分析软件)。全部病例依据2015年芝加哥分类标准v3.0[1]重新分析。贲门失弛缓症分型标准：Ⅰ型(无力型)，4s-IRP>15 mmHg,食管100%失蠕动收缩；Ⅱ型(体部增压型)，4s-IRP>15 mmHg,食管100%失蠕动收缩，≥20%的吞咽过程为全食管腔内高压；Ⅲ型(痉挛高压型)，4s-IRP>15 mmHg,食管无正常蠕动，≥20%的吞咽过程存在痉挛并伴远端收缩积分(distal contractile integral，DCI)>450(mmHg.s.cm)；(4)EGJOO：中位IRP≥15 mmHg，不符合贲门失弛缓症上述任何诊断标准。

1.2.2HRM检测指标 (1)下食管括约肌静息压(lower esophageal sphincter resting pressure,LESP)，LESP的正常值范围是13-43 mmHg，LESP包括呼气末LESP(End expiratory LESP)(mmHg)和LESP呼吸平均值(Mean basal LESP)(mmHg)。(2)完整松弛压(integrated relaxation pressure,IRP)，通常指的是4s-IRP，它排除了EGJ中膈肌的压力干扰，代表了LES松弛功能，当IRP大于15 mmHg,认为LES松弛功能障碍。新HRM芝加哥分类标准建议使用中位值来代替平均值[1]。(3)UES测压参数包括UES长度、UES静息压(UES Mean basal pressure，UESP)、UES残余压(UES residual pressure，UES-RP)、UES基线松弛时间(Relaxation time to nadir)、UES恢复时间(UES Recovery time)。

1.3 统计学分析

使用SPSS 22.0 软件对数据进行分析。正态分布的数据以均数±标准差表示，偏态分布的数据以中位数(P25-P75)表示。在包含和不包含正常对照的情况下，对LES及UES参数进行单因素的logistic回归分析，证明有意义的变量入选到多因素logistic回归分析中，后续分析排除正常对照组，对每种亚型进行配对。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

纳入352例(45.88±14.50岁，60.2%为女性)贲门失弛缓症和EGJOO患者，其中EGJOO患者91例(25.9%)；贲门失弛缓症患者261例(74.1%)，其中Ⅰ型59例(22.6%),Ⅱ型177例(67.8%)和Ⅲ型 25例(9.6%)。Ⅱ型在病例组中最常见。20例本中心健康志愿者作为正常对照组(26.55±4.73岁， 50%为女性)。病例组与对照组的性别构成及BMI差异无统计学意义(60.2% vs 50%,P=0.36；21.36±3.18 vs 22.59±1.89，P=0.08)。病例组与对照组的年龄差异有统计学差异(46.88±14.10 vs 26.55±4.73,P<0.001)，见表1。

2.2 HRM参数病例组与对照组比较

UES测压参数UES长度、UESP、UES基线松弛时间、UES恢复时间与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，而病例组UES-RP较对照组明显升高(6.05 vs 2.65,P=0.009)。LES测压参数包括LES长度、IRP、LESP均明显高于对照组(P<0.05)，见表1。

2.3 贲门失弛缓症不同亚型及EGJOO间的比较

Ⅲ型贲门失弛缓症的平均年龄比其他类型的EGJ出口梗阻性疾病患者平均年龄大，差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。贲门失弛缓症不同亚型及EGJOO间UESP、UES-RP、UES基线松弛时间、UES恢复时间、IRP差异有统计学意义(P<0.001)，将上述参数纳入两种亚型配对的单因素logistic回归分析中，证明有意义的变量入选到多因素logistic回归分析中，各亚型之间在单因素及多因素分析中均有意义的HRM参数比较，其中UES-RP在Ⅱ型贲门失弛缓症中显著升高(P<0.001)，而IRP在EGJOO中显著低于其他亚型(P<0.001)，见表2。

3 讨论

贲门失弛缓症病因至今未明，研究认为其可能是自身免疫性疾病，食管远端和LES内肌间神经丛在免疫应答中受到攻击导致神经丛炎和神经元缺失有关[6]，Kahrilas[7]等认为神经丛炎的严重程度可作为贲门失弛缓症不同亚型进展的先决条件。贲门失弛缓症亚型及EGJOO之间存在着一定的联系，EGJOO可能是变异性的或早期的贲门失弛缓症,有研究表明部分EGJOO患者在随访时进展为贲门失弛缓症且对传统的治疗方法有效[8]，故本研究纳入了EGJOO患者。贲门失弛缓症的诊断是综合松弛压(IRP)≥15 mmHg，并根据食管失蠕动收缩及加压的不同模式分为3种亚型，EGJOO为IRP≥15 mmHg，但不符合贲门失弛缓症的任何诊断标准,所以LES相关参数IRP可以协助我们区分包括贲门

注：AC:贲门失弛缓症；EGJOO：食管胃连接部流出道梗阻；UES:食管上括约肌；LES：食管下括约肌；UESP：食管上括约肌静息压；UES-RP：食管上括约肌残余压；LESP：食管下括约肌静息压；IRP:完整松弛压；P1:包括正常组在内组间比较的P值；P2：食管胃连接部出口梗阻性疾病亚型间比较的P值；符合正态分布的数据以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析；偏态分布的数据以中位数(P25-P75)表示，组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验。

表2 不同亚型之间在单因素及多因素回归分析中均有意义的HRM参数比较

注：AC：贲门失弛缓症；EGJOO：食管胃连接部流出道梗阻；

失弛缓症及EGJOO在内的食管流出道梗阻患者与健康者[1]。UES参数在贲门失弛缓症中的临床应用价值仍有争议，本研究就是要通过分析UES及LES相关参数的变化，探讨UES相关参数与贲门失弛缓症亚型的相关性。

UES是位于咽与近端食管之间约3 cm的高压区，它由横纹肌组成，具有快速运动反应能力，区别于位于食管远端由平滑肌组成的LES，它对食管腔内的食团做出反射性反应，所以UES参数在贲门失弛缓症中多变[9]，尽管贲门失弛缓症不直接影响横纹肌，但是UES可发生继发性改变[2]。UES异常可能提示疾病预后，与UES功能正常的贲门失弛缓症患者相比，UES异常的贲门失弛缓症患者治疗反应较差[3]。本研究中，贲门失弛缓症患者与正常对照组比较，UES-RP明显升高，与Dudnick[4]的结论一致。UES作为食管和咽喉部的屏障可防止食物反流和误吸，UES压力的升高作为一种保护性机制存在，可能继发于食管排空障碍和食管内压升高，所以贲门失弛缓症患者在内镜治疗后UES压力可明显降低[5]。本研究中，病例组IRP及LESP均高于健康对照组，这符合芝加哥分类标准[1]，区别于IRP的是，LESP增高不是诊断贲门失弛缓症的必需条件。贲门失弛缓症患者LES长度长于健康对照组，Ⅲ型贲门失弛缓症的平均年龄比其他类型的EGJ出口梗阻性疾病患者平均年龄大，目前临床意义不明，有待于扩大研究样本进一步证实。贲门失弛缓症亚型与EGJOO间所有参数进行单因素及多因素回归分析，UES参数中只有UES-RP均有意义，且在Ⅱ型贲门失弛缓症中显著升高，这与Blais等[9]和Menezes等[2]的研究结论一致，即与其他亚型相比，Ⅱ型贲门失弛缓症患者有更高的UES残余压力，UES-RP可以将Ⅱ型贲门失弛缓症从EGJ出口梗阻性疾病患者中区分出来。刘作静等[10]在一项纳入了23例EGJOO、24例Ⅱ型贲门失弛缓症及20例健康对照组的研究中发现EGJOO的IRP高于健康对照组，低于Ⅱ型贲门失弛缓症，提示从健康对照、EGJOO患者和Ⅱ型贲门失弛缓症患者的食管动力障碍呈现逐渐加重趋势。本研究中，EGJOO的IRP同样高于健康对照组，而且显著低于其他贲门失弛缓症亚型，因IRP可反映EGJ的松弛功能，压力越高提示LES梗阻越严重，这一现象提示EGJOO患者的梗阻程度可能轻于贲门失弛缓症者。另有研究表明EGJOO患者食团清除率虽然低于正常者，但是不如贲门失弛缓症严重，而IRP升高程度与食团清除率无关[11]。IRP在不同类型EGJ流出道梗阻性疾病中的变化趋势，对疾病的病因、疾病进程的判断有一定意义，但仍然需要更大范围的研究来验证。随着HRM的广泛开展，诊断为EGJOO的患者数量不断增加，它的临床意义不明，Okeke等[12]报道，没有吞咽困难等相关症状的EGJOO只是偶然的测压结果，而不是真正的神经肌肉异常，这样的患者不应该接受破坏括约肌治疗。

本研究存在一定的局限性，首先健康对照组年龄较轻，但是在前期工作中已验证了数据的有效性[13]，未来本中心需要扩大范围，招募不同年龄阶段符合条件的健康人群。另外没有分析临床症状严重程度与UES异常的相关性，或者比较治疗前后HRM参数的变化，这将成为本中心继续深入研究的主要内容。

总之，利用高分辨率食管测压中UES异常变化的特点，尤其是UES残余压的变化可以将Ⅱ型贲门失弛缓症从EGJ流出道梗阻的患者中区分开来。同时UES-RP作为食管体部及LES参数的有效补充，有助于提高对食管动力异常领域UES功能的认识，并为开发HRM参数创造新的临床价值提供临床依据。