IVIM双指数及拉伸指数模型评估宫颈癌放化疗疗效的价值

武小鹏， 吴慧， 高阳， 郭冬玲

宫颈癌是女性生殖系统的常见恶性肿瘤之一，我国每年新增病例10余万，并逐年上升，且趋于年轻化[1]。早期宫颈癌一般行手术切除治疗，中晚期宫颈癌行放疗为主、化疗为辅的综合治疗，以达到缩小肿块体积、降低肿瘤分期的目的。同步放化疗是当前中晚期宫颈癌(≥Ⅱb期)的标准治疗方案。而早期监测、评估放化疗疗效也是临床关注的重点[2-3]。

目前评估放化疗疗效主要依据肿瘤大小变化程度，但因肿瘤微环境的不同，对放化疗的敏感耐受程度不一，故形态的改变明显晚于内部微结构及功能的变化[4]。磁共振扩散加权成像能观察肿瘤内部微环境在放化疗中的变化，体素内不相干运动成像(intravoxel incoherent motion，IVIM)可无创定量分析人体组织在病理生理状态下的水分子扩散及灌注情况[5]。本研究的旨在通过IVIM双指数、拉伸指数模型各参数的变化监测宫颈癌水分子扩散及灌注情况，探索IVIM双指数、拉伸模型参数在宫颈癌放化疗疗效评估中的应用价值。

材料与方法

1.一般资料

纳入2017年10月-2018年2月在本院接受诊治的宫颈癌患者。纳入标准：①经活检证实为宫颈癌患者；②尚未做过任何治疗；③拟在本院行放化疗。放疗采用局部外照射疗法，总剂量为50 Gy，2 Gy/d，5～6次/周。放疗过程中接受4～6周以顺铂为主的同步化疗，每周剂量40 mg/m2；④能接受磁共振随访复查(治疗前及治疗后1个月)。共纳入30例患者，年龄44～74岁，中位年龄为58岁。本研究得到医院伦理委员会认可，所有患者签定知情同意书。

2.检查方法

患者放化疗前后两次MR检查扫描序列及参数完全相同。MRI检查均采用GE Discovery MR750 3.0T MR仪进行扫描，采用腹部线圈。仰卧位，足先进，自由呼吸。行盆腔常规MRI、IVIM-MRI扫描。常规扫描序列：横轴面T2WI快速恢复自旋回波(FRFSE)压脂，TR 3367 ms，TE 168 ms，ETL 16，矩阵320×320，激励次数2；横轴面T1WI FSE，TR 537 ms，TE minfull, ETL 3，矩阵320×320，激励次数1；横轴面DWI，TR 2400 ms，TE minimum，矩阵320×100，上述序列层厚均为5 mm，层间距均为2 mm。矢状面T2WI压脂，TR 9025 ms，TE 131 ms，ETL 32，矩阵 240×240；矢状面T2WI不压脂，TR 3467 ms，TE 89.4 ms，视野240×240，层厚5 mm，层间距0.5 mm，激励次数2。横轴面IVIM(b值分别为10、25、50、75、100、150、200、500、800、1000、1500、2000 s/mm2，激励次数1～10)TR 5000 ms，TE minimum，矩阵320×320，层厚5 mm，层间距2 mm，扫描时间13 min。

3.IVIM定量参数的计算

将IVIM参数传至GE Advantage Workstation 4.6工作站上，通过MADC软件分别得出宫颈癌的IVIM参数值。双指数模型参数计算基于Sb/S0=f×exp(-b×D*)+(1-f)×exp(-b×D)，其中D为真扩散系数，代表真正水分子扩散运动；D*为伪扩散系数，与组织毛细血管灌注相关；f为灌注分数，代表快速扩散系数所占比例。拉伸指数模型参数计算基于Sb/S0=exp[- (b×DDC)α]，DDC为水分子分布扩散系数，可认为DDC是按水分子的容积分数加权后各个ADC的连续分布的复合参数，α反映体素内水分扩散的异质性，为无量纲参数。将放化疗前、放化疗后1个月的图像分成两组，具体测量步骤如下：参照常规T1WI、T2WI横轴面图像，在IVIM、DWI显示宫颈癌病灶的最大截面及其上下两个层面沿病灶边缘内侧勾画兴趣区，避开囊变坏死区，ROI选择为120 mm2，分别测得每一个ROI的D、D*、f、DDC及α值，全部层面肿瘤的IVIM参数均值作为病灶的最终值。

4.疗效评估

肿瘤消退率=(治疗前肿瘤面积-治疗后肿瘤面积)/治疗前肿瘤面积×100%。依据RECIST1.1标准，将疗效分为4种：完全缓解，肿瘤病灶消失；部分缓解，肿瘤病灶缩小30%；疾病稳定，介于两者之间；疾病进展，肿瘤病灶增大超过25%。

5.统计学分析

所有数据采用SPSS 17.0统计软件进行处理，宫颈癌的定量参数D、D*、f、DDC及α值近似服从正态分布，以均数±标准差来表示。独立样本t检验、校正t检验分析不同疗效组放化疗前IVIM不同模型参数的差异(方差齐时用独立样本t检验，方差不齐时用校正t检验)；配对t检验分析放化疗前与放化疗后肿瘤面积和IVIM不同模型参数的差异，Pearson 相关性分析IVIM不同模型各参数间相关性，并比较各参数放化疗前与放化疗后的差异。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

宫颈癌患者放化疗1个月后，由两位高年资医师进行阅片，发现放化疗后肿瘤病灶在矢状面T2WI、横轴面T2WI、DWI上呈低信号，未见明显团块状软组织信号，增强扫描肿瘤病灶未见强化。将所有病例依据RECIST1.1标准，18例归为完全缓解组，12例归为部分缓解组。部分病例放化疗后在矢状面T2WI，横轴面T2WI、DWI呈点片状软组织信号，增强扫描序列肿瘤病灶明显不均匀强化。完全缓解组放化疗前的D、f、DDC值比部分缓解组小，且差异有统计学意义(P<0.05)，两组其他参数D*、α值差异无统计学意义(表1)。宫颈癌患者的D、f、DDC值在放化疗后逐渐升高，而肿瘤标记物SCC-Ag、肿瘤面积在放化疗后明显减低，且差异有统计学意义，而D*、α值放化疗前后差异无统计学意义(表2)。宫颈癌患者放化疗前后D与DDC值呈正相关，差异有统计学意义。放化疗后的D*与DDC值、f与DDC值呈正相关，D*与α值呈负相关，差异有统计学意义(表3、4)。宫颈癌放化疗前的DWI图像可见宫颈团块状高信号肿块影，放化疗后肿块面积明显减小，D、D*、f、DDC、α参数变化见图1～2。

图1 48岁，宫颈癌Ⅳ期。a) DWI图，高信号区域为宫颈癌病灶，面积65mm×40mm； b) IVIM双指数参数D伪彩图，D值为0.642×10-3mm2/s； c) 双指数参数D*伪彩图，D*为9.59×10-3mm2/s； d) 双指数参数f伪彩图，f值为18.8%； e) 拉伸指数DDC参数图，DDC值为0.84×10-3mm2/s； f) 拉伸指数α参数图，α值为0.775。 图2 放化疗1个月后复查。a) DWI图示肿瘤面积减小，面积降至28mm×20mm； b) IVIM双指数参数D伪彩图，D值为0.777×10-3mm2/s； c) 双指数参数D*伪彩图，D*为39.8×10-3mm2/s； d) 双指数参数f伪彩图，f值为36.3%； e) 拉伸指数DDC参数图，DDC值为2.2×10-3mm2/s； f) 拉伸指数α参数图，α值为0.486。

讨 论

基于目前越来越认同人体组织水分子运动符合非高斯弥散，1986年，Le Bihan等提出了IVIM理论[6]，其双指数模型将人体内无规则运动理想化的分为灌注相关快弥散和水分子运动慢弥散。Bennett等[7]提出了拉伸指数模型，是一种表观扩散衰减特征的新拟合方法，反体素内ADC值反映连续分布情况。本研究联合运用双指数模型、拉伸指数模型动态监测宫颈癌患者在放化疗前后的各参数的变化情况，评估宫颈癌放化疗的疗效。

表3 宫颈癌患者放化疗前后IVIM不同模型各参数间的相关性

表4 宫颈癌患者放化疗前后IVIM不同模型各参数间的相关性

表1 完全缓解组与部分缓解组放化疗前IVIM不同模型各参数

表2 放化疗前后不同模型各参数

完全缓解组患者放化疗前的D、DDC、f值低于部分缓解组，放化疗前D、f、DDC低，疗效好，差异有统计学意义。D、DDC值低，表明放疗前完全缓解组的肿瘤细胞较部分缓解组的多，结构破坏相对严重，排列紊乱，水分子自由扩散受限明显；f值低，表明完全缓解组血流灌注低，肿瘤细胞血供相对弱,反映完全缓解组病变恶性程度较部分缓解组高，病变内组织分化程度低[8-9]，对放化疗敏感，故完全缓解组放化疗效果较部分缓解组好。

本研究中放化疗前D、DDC值均较低[10]，是因为宫颈癌组织中肿瘤细胞较多，局部密度增高，结构破坏，细胞排列紊乱，细胞外间隙小，水分子扩散受限明显。而放化疗后D、DDC值升高，可能是因为治疗后部分肿瘤细胞被灭火，细胞数目减少，密度减低，细胞外间隙增加，水分子扩散增加。虽然放化疗后D、DDC值均增加，且D与DDC值之间的有较高的正相关性，但DDC值均高于D值。因为病灶组织内存在囊变坏死区，而囊变坏死的扩散性明显较好，故拟合的DDC值较高。双指数模型在低b值(<200 s/mm2)时，微循环灌注对MR信号衰减影响大。而D值的计算是选取高b值(b>200 s/mm2),而此时，微循环灌注对MR信号没有影响，反映组织的纯扩散信息，因而病变组织的ADC值大于D值，而DDC值是连续性ADC值的拟合，故DDC值高于D值。说明治疗过程中D、DDC值的变化可观测放化疗疗效。D值更能准确反映肿瘤内水分子扩散信息[11-12]。f值反映毛细血管微循环灌注情况。宫颈癌肿瘤组织放化疗后，f值明显升高，表明放化疗后肿瘤组织局部充血水肿，伴有不同程度的炎性细胞增生，可促进肿瘤内部新生毛细血管增多，且新生血管内皮细胞多不成熟，血管通透性增加，局部血流灌注量丰富。因放化疗后局部组织灌注丰富，改善并提高了肿瘤组织的血液供应及含氧状态，f值可以作为监测放化疗疗效的潜在指标[13]。

本研究显示，宫颈癌组织放化疗前后D与DDC呈明显正相关，有统计学意义，均反映水分子的扩散情况。放化疗后D*与DDC，D*与α，f与DDC之间均具有较高的相关性，且有统计学意义。表明放化疗对于宫颈癌组织肿瘤细胞的灭火，能够改善局部微循环、水分子扩散情况。而D*值在放化疗后明显增加，但在放化疗前后差异无统计学意义，可能因为D*值稳定性较差，受心跳周期影响，故临床应用受限[14]。DDC与α值呈显著负相关，但放化疗前后均无统计学意义，这与孟楠等[15]和马婉玲等[16]的研究一致，α值反映组织内水分子扩散异质性。本研究中，宫颈癌的α值低于邻近正常组织，放化疗后α值明显降低，但差异无统计学意义。因肿瘤组织中肿瘤细胞增生，新生血管不规则扭曲，组织内水分子扩散速率不一，其异质性增高，α值降低。且肿瘤细胞对放化疗的耐受程度不同，放化疗对肿瘤组织内部细胞的筛选作用，使不耐受的肿瘤细胞死亡，而具备放化疗抵抗的肿瘤细胞则继续增殖，但其过程比较缓慢复杂，故内部微环境相对复杂，异质性增高，α值减低[17]。

本研究的局限性：首先，样本量相对较少，有待后续增大样本量验证初步结果；其次，IVIM的b值选择是否最优化，尚未有明确定论。

IVIM可以动态检测宫颈癌放化疗过程中的细微变化，DDC、D值均可评估宫颈癌患者放化疗疗效，但D值更能反映肿瘤组织的水分子扩散情况，f值可作为疗效评估的潜在指标。