不同表观扩散系数与乳腺癌淋巴管侵犯的相关性研究

周霖，熊亮

乳腺癌淋巴管侵犯(lymphovascular invasion，LVI)与乳腺癌瘤灶大小、前哨淋巴结转移等多种恶性生物学行为密切相关[1-2]，是导致乳腺癌预后不良的重要危险因素。既往研究指出[3-6]，乳腺癌边缘发现LVI阳性，其肿瘤化疗、手术切除后复发或远处转移率将显著高于LVI阴性患者。可见LVI阳性对乳腺癌病情评估、治疗策略的制定以及远期预后的评估有着重要参考价值。

目前，对乳腺癌LVI的诊断主要是依赖于病理结果，由于穿刺组织的不足、穿刺位置不准确等因素，会导致穿刺组织难以准确反映整个瘤灶的病理状态，易引起评判结果的偏差。磁共振信号差异能反映组织病理学特征，能通过影像学表现实现对微观病理变化的预测，以提供全局性、无创性的诊断信息，正逐渐成为精准医疗发展的一个趋势[7-8]。扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)是乳腺癌应用比较成熟的磁共振功能序列，DWI能够通过对组织水分子布朗运动进行监测，并以表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)对不同组织水分子扩散受限程度进行定量分析。ADC值大小与乳腺癌辅助化疗效果[9]、病理类型[10]以及腋窝淋巴结转移[11]等多种生物学行为密切相关。然而，将ADC值运用在乳腺癌LVI的预测研究国内尚鲜有文献报道，本研究旨在研究DWI-ADC值对浸润性乳腺癌LVI的预测价值。

材料与方法

1.临床资料

收集湖北医药学院附属人民医院2015年1月-2018年1月诊治的浸润性乳腺癌患者临床、病理学资料以及影像资料。纳入标准：①患者术前均行常规MR及MR-DWI检查；②患者行病灶手术切除后获取到病理确诊结果(病理类型)；③ MR检查时间与病灶手术切除时间相隔短于2周。排除标准：①患者合并其他恶性肿瘤；②患者影像资料或临床病理资料不齐全；③患者入院前行乳腺癌放化疗等相关性治疗。经过本研究入组标准严格筛选后，本研究共计纳入乳腺癌患者87例，其中LVI阳性51例，阴性36例，年龄24～79(49.14±12.09)岁。

2.磁共振扫描

所有影像学检查均在3.0T超导磁共振扫描仪(Skyra，Siemens，德国)配合4通道乳腺专用线圈完成。磁共振扫描参数包括：脂肪抑制(FS)T1WI(TE 5.0 ms，TR 9.0 ms)，FS T2WI(TE 4500 ms,TR 70 ms)，FOV 32 cm×32 cm，层厚5 mm。MR-DWI采用EPI序列：TE 8000 ms，TR 96 ms，b值取0、700 s/mm2，层厚5 mm，扫描时间132 ms。增强扫描FOV 34 cm×34 cm，层厚5 mm。动态增强扫描TE 2.6 ms、TR 5.3 ms，FOV 34 cm×34 cm，层厚9 mm；经肘静脉注射对比剂(马根维显，拜耳)，剂量0.1 mmol/kg，注射流率2～3 mL/s。

3.磁共振图像后处理及数据获取

由两名具有10以上影像诊断经验的影像科医师在未知病理结果的情况下进行独立阅片。仔细参照常规MR图像(T1WI、T2WI以及增强)，在工作站自动生成的ADC maps上手动勾画兴趣区域(region of interest，ROI)，并获取不同的ADC值。具体方法如下：①瘤灶最小ADC值，参照文献[12-13]报道的方法，仔细避开较为明显的坏死、囊变层面，选取到最佳病灶层面，沿病灶边缘整体勾画ROI，记录最小ADC值，定义为Tumor-ADCmin。②瘤周腺体最大ADC值，参照文献[14]报道的方法，对比T2WI与T1WI增强图像，在ADC图上视觉观察到瘤周腺体组织ADC信号稍高处，放置约20 mm2的ROI，测量3次取其均值，定义为Peritumor-ADCmax。③计算ADCratio，ADCratio=Peritumor-ADCmax/ Tumor-ADCmin(图1～4)。

4.临床病理学资料评估

患者的临床病理资料包括：年龄、T分期、前哨淋巴结转移、激素受体(ER、PR、HER2)、Ki-67以及LVI。对手术切除病理标本进行取材，常规石蜡包埋切片，并行HE 染色；当显微镜下观察到淋巴管或小血管内存在癌细胞栓塞时，定义为LVI阳性[1-2]。

5.统计学分析

结 果

1.基线资料的比较

LVI阳性组与LVI阴性组的乳腺癌年龄、激素受体(ER、PR、HER2)差异无统计学意义(P>0.05)，而LVI阳性组与LVI阴性组的T分期、淋巴结转移以及Ki-67表达差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 LVI阳性与阴性乳腺癌患者的基线资料比较

注：a代表t值；b代表卡方值。

2.LVI阳性组与LVI阴性组各ADC值的比较

LVI阳性组Tumor-ADCmin值低于LVI阴性组(t=3.311，P=0.001)；乳腺癌LVI阳性Peritumor-ADCmax值高于LVI阴性组(t=-2.054，P=0.043)；LVI阳性组ADCratio值亦高于LVI阴性组(t=-4.532，P<0.001)，见表2。

图1 T2WI示病灶呈稍高信号，病灶周围可见高信号区(箭)。 图2 T1WI增强示瘤灶显著强化。 图3 沿着瘤灶边缘勾画ROI，工作站自动生成Tumor-ADCmin。 图4 对照T2WI与T1WI增强图像，在瘤灶周围ADC信号较高处放置ROI，获取Peritumor-ADCmax。

表2 LVI阳性与LVI阴性组各ADC参数值的比较

讨 论

本研究结果显示乳腺癌LVI阳性与较高的T分期、淋巴结转移以及Ki-67高表达有关，与目前的主流研究结果相接近[15-16]。MRI对乳腺癌LVI的预测亦有相关文献报道，Macchini等[17]指出，在动态增强磁共振(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)征象上，LVI阳性乳腺癌获取到的达峰时间(time to peak，TTP)更短。Cheon等[18]研究结果表明，乳腺癌T2WI序列上出现高信号瘤周水肿带是提示LVI的重要征象，并且T2WI瘤周水肿带与LVI同是乳腺癌术后复发的独立风险因子。

本研究通过对比乳腺癌LVI阳性组与阴性组MR-DWI各ADC值的研究发现，LVI阳性组Tumor-ADCmin值低于LVI阴性组。由于乳腺癌的生物学异构性，造成整个瘤灶肿瘤细胞分布的不均匀，瘤灶内微小液化、囊变以及间质纤维化等不同病理成分均有可能干扰ADC值的测量结果；由于肿瘤细胞引起水分子扩散受限程度更明显，其ADC值也就更低，因此有学者提出Tumor-ADCmin能够更客观体现肿瘤细胞密集区，更真实反映肿瘤的恶性生物学行为[12-13]。此外，Mori等[19]指出，乳腺癌Ki-67的高表达与较低的ADC值相对应，而Ki-67的高表达又与LVI阳性密切相关，这进一步证实了LVI阳性组Tumor-ADCmin值更低。另一方面，乳腺癌LVI阳性Peritumor-ADCmax值高于LVI阴性组；这可能与乳腺癌LVI造成的瘤周水肿有关。Cheon等[18]发现，当乳腺癌表现为较高的恶性生物学行为时，会伴随较多新生脉管的生成，以促使癌细胞通过脉管途径发生潜在转移；由于瘤周新生脉管的不成熟、脉管癌栓脱落引起的阻塞等病理因素，易造成瘤周水肿带的形成；这将使得该瘤周区域水分子受限不显著，ADC值将接近于最大，这也就解释了LVI阳性乳腺癌Peritumor-ADCmax值较高的原因。本研究还发现，乳腺癌LVI阳性组与阴性组的ADCratio值具有统计学差异，这可能与以下因素有关：通过公式ADCratio=Peritumor-ADCmax/Tumor-ADCmin可以看出：LVI阳性组分母更大、而分子更小；LVI阴性组分母更小、而分子更大。因此，ADCratio值在两组之间的可比性更强、差异性也就更大。其次，ADC值并不是一个绝对的数值，其测量结果可以受磁共振场强、噪声强度、b值、模数转换编码等因素的影响[20]。因此，ADCratio值作为一种相对数值，能够消除以上混杂因素对ADC值的干扰，能够更真实客观反映水分子扩散情况，从而起到标准化的作用，故而对乳腺癌LVI的诊断效能更优，与国外类似研究结果相接近[21-22]。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究属于单中心研究，并未对不同磁共振场强、机型以及b值选择等进行分层分析，因此可能与其他机构类似的研究存在一定范围的偏差。其次，本研究属于回顾性研究，入组时间较短，病例数目尚显不足，有待在进一步研究中获取更细化、更丰富的科研成果。

综上所述，乳腺癌LVI与乳腺癌多种恶性生物学行为密切相关，MR-DWI各ADC值与乳腺癌LVI存在较大的相关性。ADC值为临床预测乳腺癌LVI提供了定量化参考依据，当乳腺癌存在较大的LVI风险时，手术切除后浸润性癌残留可能性较大[23]，故此类患者手术方式难以选择保乳术，应该以乳腺癌根治术为主，必要时扩大手术切缘，以减少术后复发或远处转移等不良预后的风险[24]。可见，本研究为MRI对乳腺癌病情与预后的判断丰富了理论依据，对指导乳腺癌患者的干预性治疗具有较高价值。