子宫动脉栓塞术介入治疗剖宫产切口瘢痕妊娠的研究进展

孙俊杰，郭素杰

(天津医科大学第二医院妇科，天津 300211)

剖宫产切口瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy，CSP)是发生于有剖宫产史妇女的一种特殊类型的异位妊娠。近年来，其发生率逐年增加[1]。CSP是一种非常凶险的妇产科疾病，可以导致难以控制的子宫大出血、子宫破裂并危及患者生命，严重者甚至需切除子宫挽救生命而使妇女永久丧失生育能力。CSP的治疗原则是在排除妊娠囊的同时迅速终止妊娠并最大限度地保持患者的生育能力[2]。因CSP病情复杂多样，个体差异较大，所以迄今为止CSP的治疗尚没有统一规范和标准，应根据患者具体的情况制订不同的个体治疗方案，且需同时使用几种治疗方法才能有效治疗CSP。研究表明，控制出血、切除病变和保留患者的生殖功能是CSP患者的主要治疗原则[3]。子宫动脉栓塞术(uterine artery embolization，UAE)介入治疗是一种安全、有效、能够保留子宫的非手术技术，用于控制各种妇产科疾病引起的急、慢性生殖器出血[4]。近年来，UAE用于辅助治疗CSP正逐渐被广大妇产科医师重视并广泛应用。UAE是一种微创介入治疗技术，在CSP的治疗中通过对子宫动脉栓塞而导致血流减少，血栓形成，血管闭塞，出血减少或停止，以及减少胚胎血液供应，引起胚胎缺血性坏死，从而减少胚胎脱落或进一步治疗时的出血，进而减少子宫切除的可能性，最大限度地保留患者的生育功能。现就UAE介入治疗CSP的研究进展予以综述，以为临床合理应用UAE介入技术治疗CSP提供依据。

1 CSP的诊断及分型

1.1 诊断 CSP由于缺乏典型临床表现，早期不易诊断。目前，其主要通过多普勒超声扫描检查进行诊断。多普勒超声扫描不仅是一种重要的诊断手段，还是CSP组合治疗方法的一部分。且联合经阴道和经腹盆腔超声检查为CSP的诊断提供了较高的准确率。经阴道超声扫描在妊娠早期检测CSP的灵敏度为86.4%[5]，而经腹盆腔超声扫描可以全面了解子宫下段肌壁情况及与膀胱的关系。对于超声诊断不确定的情况，磁共振成像可用于确定胚胎植入的位置，评估从妊娠囊到肌层侵入性生长的深度并可以清楚描绘相邻器官的受累情况[6]。此外，多普勒超声扫描检查和磁共振成像均可用于早期发现无症状CSP，从而实现有效治疗[7]。

1.2 分型 CSP的分型通过经阴道和经腹盆腔超声联合使用来确定，其目的是为了进一步指导临床治疗方案的选择，尤其是对选择UAE治疗CSP具有重要的指导意义。Vial等[8]根据妊娠囊植入子宫瘢痕处的程度和妊娠囊生长方向将CSP分为两种类型：①内生型。妊娠囊从瘢痕向子宫颈或子宫腔方向生长。②外生型。妊娠囊植入更深，从瘢痕朝着膀胱方向生长。但此种分类方法比较笼统，在临床实际工作中具有局限性。为提高分型用于指导临床治疗的可操作性，国内专家依据子宫瘢痕部位子宫肌层的厚度及妊娠囊外凸的程度，将CSP分为3种类型，并已经达成专家共识[9]。①Ⅰ型：妊娠囊部分或大部分位于宫腔内，妊娠囊与膀胱间子宫肌层变薄，厚度>3 mm。②Ⅱ型：妊娠囊部分或大部分位于宫腔内，妊娠囊与膀胱间子宫肌层变薄，厚度≤3 mm。③Ⅲ型又分为孕囊型和包块型。Ⅲ型孕囊型：妊娠囊完全位于子宫瘢痕处肌层并向膀胱方向外凸，妊娠囊与膀胱之间子宫肌层明显变薄、甚或缺失，厚度≤3 mm；Ⅲ型包块型：位于子宫下段瘢痕处的混合回声包块，向膀胱方向隆起，包块与膀胱间子宫肌层明显变薄、甚或缺失。此种CSP分型细化了用于指导临床治疗可以依据的数据和定量指标，是目前国内妇产科医师普遍采用的分型方法。

2 UAE介入治疗CSP的要点

2.1 应用指征 3种类型的CSP均可以选择UAE，但常在以下情况应用：①CSP自然流产时发生大出血需要紧急止血。②孕周<8周的Ⅰ型CSP终止妊娠手术时发生大出血需要紧急止血。③孕周≥8周的Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型CSP，以及Ⅲ型包块型血液供应丰富者，手术前行UAE预处理，以减少清宫术或CSP妊娠物切除手术术中的出血风险[9-13]。

2.2 栓塞剂的选择 介入治疗栓塞剂的选择需考虑有效性和安全性。在选择理想的栓塞剂时，应综合考虑患者的年龄、出血风险及保护卵巢功能和保留生育能力的要求。

明胶海绵颗粒和聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)颗粒是临床医师行介入治疗术时常选用的栓塞剂，且均属于海绵类的栓塞物质。这两种材料的作用机制为形成血管的机械栓塞。栓塞剂从外周栓塞到动脉干后，整个动脉腔闭塞而不损伤毛细血管网，改变局部血流动力学并聚集血小板，从而形成血栓并阻塞靶血管[14]。明胶海绵由猪皮明胶制备，是没有抗原性的纤维蛋白胶，其不溶于水且可以在人血管中降解。它是一种中期栓塞剂，完全降解时间为14～90 d。因此，栓塞目标血管具有再通的可能性。PVA是一种聚合物材料，具有良好的生物安全性且在体内是不可生物降解的。因此，它被认为是永久性栓塞剂，且栓塞的目标血管不能再通。

Ma等[11]比较了经导管UAE使用明胶海绵和PVA治疗CSP的疗效，结果发现明胶海绵组与PVA组清宫术中的出血情况和血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)水平恢复正常的时间相似，说明经导管UAE用明胶海绵或PVA进行CSP治疗均具有较好的疗效。刘津华等[15]研究认为，在介入治疗术中选用明胶海绵颗粒或PVA对CSP患者进行子宫动脉栓塞，其近期疗效差异无统计学意义。

虽然两种栓塞剂在UAE治疗CSP中的效果相当，但明胶海绵更容易降解、能够吸收、可以防止永久性栓塞，故减少了对子宫结构和功能的影响。目前，临床治疗CSP的UAE中最常用的栓塞剂为明胶海绵。根据血管的形态大小分别选择不同的明胶海绵，可达到满意的栓塞效果。UAE后清宫的时间选择由栓塞剂的吸收时间决定。明胶海绵于术后7～21 d开始被机体吸收，术后90 d子宫血管血供完全再通，因此通常在选用明胶海绵作栓塞剂的UAE后7 d之内行清宫术或病灶切除术。

一项研究发现，明胶海绵对月经量的影响大于PVA，考虑与栓塞剂的用量有关，故建议在有效预防出血或栓塞的基础上尽可能减少栓塞颗粒的使用[14]。但对于年轻或计划再次怀孕的患者，采用明胶海绵还是PVA是需进一步研究。

2.3 化疗药物的选择 CSP在进行UAE的同时给予杀胚化疗药物进行动脉灌注治疗，会取得更好的治疗效果。由于通过子宫动脉给药，药物可直接进入胚胎内血管，大大提高妊娠囊局部的药物浓度，从而有效杀死胚胎组织。随后栓塞子宫动脉，可使靶器官的药物浓度在较长时间保持在较高水平。同时药物的杀伤作用和子宫动脉闭塞后局部组织缺血，使得胎盘组织和滋养细胞不能存活从而获得最佳治疗效果，这是杀胚化疗药物和UAE共同使用的原因。此外，更高浓度和持续的化疗药的靶向作用，可减轻全身给药的毒性作用。

作为抗叶酸类代谢药物，甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)由于对绒毛膜组织具有直接的细胞毒作用，所以越来越多地被选择用于CSP的动脉灌注治疗。通常一次UAE使用MTX的总剂量为50～120 mg甚至200 mg，等分后分别经两侧子宫动脉注入[16-18]。具体剂量的选择需结合血清β-HCG水平和患者的体表面积计算，即当β-HCG<10 000 mIU/mL时，MTX的总剂量为50～80 mg/m2；当β-HCG为10 000～20 000 mIU/mL时，MTX的总剂量为100 mg/m2；当β-HCG为>30 000 mIU/mL时，MTX的总剂量为120 mg/m2[18]。对于孕周较大、胚胎较大或活性强、血供丰富的患者结合其体表面积可给予MTX 200 mg或以上剂量灌注，以保证胚胎能够迅速彻底死亡，但需要预防性的水化及给予亚叶酸钙解毒治疗，以保证患者的安全。

UAE介入治疗CSP选用的化疗药，除MTX外，还可以使用5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶是胸苷酸合成酶抑制剂，可通过抑制胸苷酸合成酶的活性诱导滋养细胞凋亡。Gao等[18]在患者进行UAE的同时使用MTX(80～120 mg)+5-氟尿嘧啶500 mg 分别进行两侧子宫动脉灌注后，用0.5～1 mm 的明胶海绵颗粒栓塞双侧子宫动脉，结果显示其治疗效果与UAE+MTX(80～120 mg)相当，但5-氟尿嘧啶可能会增加与MTX剂量效应相关不良反应的发生风险。

3 UAE介入治疗CSP的优势、失败情况和局限性

3.1 优势 UAE是目前治疗CSP最重要的方式之一[19-21]，尤其是当滋养层细胞侵及子宫肌层深处时。其具体优势如下：①UAE治疗后，栓塞子宫动脉可直接阻断子宫的主要血供，能迅速有效地控制阴道大出血以减少失血。因为子宫剖宫产瘢痕内只存在少量刚性和脆性肌纤维，很难通过没有UAE的传统医疗措施来控制阴道大量出血。Zhang等[22]对4例严重大出血的CSP患者行紧急UAE治疗，最终所有患者均保留了子宫。An等[23]对6例有大量阴道出血的CSP患者进行UAE介入治疗后发现，所有患者均立即止血。②UAE治疗后，子宫及胚胎血供被阻断，且不受妊娠囊大小及胚胎活性的限制，故使得胚胎缺血缺氧坏死，大大减少了后期清宫术、宫腔镜手术、经腹或经阴道病灶切除术术中、术后的出血量及发生大出血的概率。虽然UAE能明显减少血管数量和血流灌注，有助于暂时阻断子宫灌注并控制CSP术后出血，但它不会缩小CSP病灶或增加子宫肌层厚度[24]。Qiu等[25]回顾性分析了接受UAE治疗的62例CSP患者，随后通过宫腔镜检查进行清宫术，发现治疗的成功率为95.7%。Huang等[26]选取了31例CSP患者，均成功采用MTX和明胶海绵进行子宫动脉化疗栓塞术，在手术后24～48 h内进行清宫术，手术过程中的失血量仅为2～20 mL。朱志韬等[27]对20例CSP患者进行子宫动脉化疗栓塞术全部成功，栓塞后行清宫术，术中出血量为30～150 mL，且均未出现大出血。③UAE治疗后，血清β-HCG水平下降快，月经复潮所需时间短。Liu等[28]比较了UAE+刮宫术与MTX+刮宫术治疗CSP的疗效和安全性，结果发现UAE组β-HCG水平恢复至正常的时间为25 d左右，而MTX组为60～70 d。Hong等[10]发现，UAE后血清β-HCG水平迅速下降，刮宫治疗后继续下降，其降至正常水平的时间约30 d，且所有患者均恢复了月经。④UAE治疗降低了子宫切除的风险，最大限度地保留了生育功能。Fu[29]对189例CSP患者在行子宫动脉化疗栓塞术的同时使用MTX，结果显示所有患者均未经子宫切除术而治愈。

3.2 失败情况 UAE治疗CSP虽然具有明显优势，但仍可以出现失败的情况：①介入技术失败。An等[23]在3年内通过UAE联合MTX介入治疗23例CSP患者，结果显示除1例外，介入治疗在其余22例患者中均取得成功。②介入技术成功后仍可能出现阴道大量出血和子宫破裂[30-31]。接受UAE治疗的患者存在继发性和不受控制的阴道出血的风险，这可能导致不可避免的子宫切除术。UAE后阴道再出血的发生率为8%～17%[32]。Du等[33]报道，胎龄增加是UAE后阴道再出血的危险因素，而妊娠囊与膀胱之间的距离>0.2 cm可以降低出血风险。Guo等[34]采用UAE+清宫术治疗51例CSP患者，结果显示41例患者治疗成功，其余10例不成功的病例包括5例开腹子宫切除术、3例行腹腔镜子宫切口瘢痕病灶切除术、2例行开腹子宫切口瘢痕病灶切除术。因此，为获得更成功的结果，应强调3个因素：足够的MTX剂量、适当的栓塞材料及完全栓塞向子宫瘢痕中胚胎供血的目标动脉。

3.3 局限性 虽然介入治疗代表了技术的进步，但仍存在一定的局限性：①该技术不能独立应用于治疗CSP，在接受UEA治疗的CSP患者中，需结合刮除术或切除术以解决阴道出血或去除不可吸收的妊娠物。②UAE联合清宫术无法修复剖宫产处瘢痕，特别是对希望保持生育能力的患者不会降低复发风险[35]。③在UAE后瘢痕组织可能非常脆弱，特别是在共同给予MTX后，妊娠组织坏死和妊娠囊的脱离可以削弱子宫壁的坚固度。④UAE在一级和二级医院使用不广泛，且需要经过培训的介入放射科医师，这显著限制了其使用。

4 UAE介入治疗对生殖系统及生育功能的影响

目前，UAE介入治疗较为常见的并发症包括术后发热、恶心、呕吐、疼痛(以腰骶部和下腹部疼痛多见)等。急性肺栓塞是接受UAE治疗患者罕见但致命的并发症。Qiu 等[36]报道了1例CSP患者在UAE治疗后的清宫手术中出现肺栓塞，考虑其原因可能为长时间按压穿刺部位和UAE后肢体固定。除上述并发症外，对于育龄期妇女，更需考虑UAE对子宫内膜、卵巢功能和生育功能的影响。

4.1 对子宫内膜的影响 UAE可能造成子宫内膜损伤。在卵巢功能正常的情况下，月经的减少甚至闭经能够反映子宫内膜损伤的程度。Feng等[16]发现，在接受预防性UAE联合MTX治疗的25例患者中，没有月经不调或严重不良反应的报道。Cao等[14]发现，大多数接受UAE治疗并伴有刮宫术的CSP患者月经量减少。该研究探讨了UAE联合刮宫术治疗101例CSP患者的月经恢复情况及其影响因素，结果发现58例患者的月经量有不同程度的下降，2例患者出现闭经。闭经2例患者的激素水平虽正常，但宫腔镜检查却发现其子宫内膜变薄或没有子宫内膜。因此，月经量减少可能与子宫内膜的损伤有关。

此外，UAE还可以导致宫腔粘连。UAE后缺血造成子宫内膜损伤。如果子宫内膜基底层受损，坏死区域的修复以纤维组织为主，形成宫腔粘连带，进而相互融合形成粘连面。一旦出现这种子宫内膜损伤则是不可逆的，进而影响月经和生育。

4.2 对卵巢功能的影响 UAE是否会损伤卵巢功能是一个存在争议的问题。通常认为，UAE术中放射线的放射剂量不足以对卵巢造成不可逆的损伤。朱志韬等[27]研究发现，UAE治疗后所有患者的月经均未受到影响，故推测UAE不会影响患者的卵巢功能。但卵巢的血供和子宫动脉相通，因此在理论上栓塞材料可以进入卵巢循环，导致卵巢供血减少致使卵巢损伤。研究发现，UAE治疗后出现0.1%的卵巢性闭经[37]。因此，在行UAE时应尽量避开卵巢支，避免对子宫动脉卵巢支内血管网造成影响。但相对于子宫内膜损伤来说，卵巢损伤易于避免且容易恢复。

卵巢损害很难被客观的衡量和量化，尤其在天然卵巢衰退的背景下难以评估UAE是否影响卵巢功能。卵巢功能可通过检测卵泡刺激素、黄体生成素和雌二醇进行评估。然而，这些激素水平只有在卵巢最终丧失功能时才变得异常。聂东云和陈素文[38]研究显示，与术前相比，不同年龄患者的卵泡刺激素、黄体生成素和雌二醇水平比较差异均无统计学意义，提示UAE介入治疗对CSP患者近远期卵巢内分泌功能无明显影响，且不同年龄间未见影响。抗苗勒管激素是一种较新的检测方法，可对卵泡储备进行替代评估，且在检测潜在的卵巢损伤方面更为敏感[39]。但目前关于这方面的研究较少。

4.3 对生育功能的影响 UAE与其他治疗相结合可以有效和安全地进行CSP管理，被视为保留子宫和未来生育能力的一种治疗方案[31，40]。虽然保留生育功能是治疗CSP的重要目标之一，但对于患者更重要的是下一次怀孕所需的时间或未来怀孕的风险，目前两者尚未达成共识。UAE虽然使患者保留了生殖器官的完整，但并不代表能妊娠，而这一点是希望再次生育患者最关心的问题。由于UAE后子宫动脉中大部分血流被阻断，进而继发子宫和子宫内膜坏死，因此在UAE后维持未来妊娠的能力较小。迄今为止，尚未完成关于UAE后长期生育能力的大规模研究。因此建议，仅在出血量大或怀疑子宫血管分布高度异常的情况下，将UAE作为一线治疗[41-42]。

Wang等[43]的研究显示，对于选择UAE联合清宫术方案的患者，术后再次妊娠足月并安全分娩的概率更高，但该方案发生再次CSP的可能性也更大。Feng等[16]对UAE治疗成功的CSP患者进行了1年的随访，结果显示没有患者宫内正常妊娠，且UAE治疗的长期后果尚不清楚。Krissi等[44]研究发现，25例非输卵管异位妊娠的女性在接受子宫动脉输注MTX和子宫动脉栓塞并同时联合MTX肌内注射治疗后，12例女性表示试图怀孕且距离治疗超过1年，其中10例随后怀孕。可见，子宫动脉MTX输注和子宫动脉栓塞治疗与全身性MTX结合对试图怀孕女性的非输卵管异位妊娠似乎是一种有效和安全的治疗方法。

5 小 结

随着介入技术的发展，UAE治疗CSP的优势逐渐凸显，同时得到更多国内外妇产科医师的认可。但其仍存在许多问题，且尚缺乏关于UAE介入治疗CSP的统一标准。UAE的应用使CSP患者保留了子宫，但对生殖系统及生育能力的远期影响尚缺乏多中心大样本的随访病例对照研究，因此对于有生育要求的妇女要严格掌握应用UAE的指征。另外，UAE的技术和设备要求高，不易在基层医院普及，因此要求基层妇产科医师对有剖宫产史妇女的CSP要警惕，不能盲目处理，需转诊到有条件的医院进行治疗。未来，随着介入器材的不断进步，介入治疗方法的不断完善和规范，介入治疗将在临床治疗CSP中发挥越来越重要的作用。