维生素D对慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者焦虑、抑郁及生活质量的影响*

符沙沙，陈宗存，欧宗兴，周晓莉，陈小庄

（1.海南省人民医院 呼吸与危重症医学科，海南 海口 570311；2.海南医学院第二附属医院 内分泌科，海南 海口 570311；3.中南大学湘雅医学院附属海口市人民医院 呼吸内科，海南 海口 570208）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary, COPD）是严重危害人类健康的呼吸系统疾病之一。我国≥40岁人群中COPD患病率高达9.3%[1]。肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）是COPD的常见并发症，在COPD患者中患病率达55.4%，如不及时诊治最终可发展为肺源性心脏病[2]。 COPD患者常伴有焦虑、抑郁，抑郁症发生率高达19%～50%，而COPD合并PH患者的抑郁、焦虑及生活质量情况如何尚少有报道[3]。近年来研究显示，维生素D可能和呼吸系统疾病的发生及转归有关，但其与COPD合并PH患者抑郁、焦虑及生活质量的关系报道较少[4]。本研究探讨25羟-维生素D[（25（OH）D）]对COPD合并PH患者焦虑、抑郁及生活质量的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2018年3月海南省人民医院呼吸内科、老年病科住院的稳定期COPD患者182例。其中，男性110例，女性72例；平均年龄（65.23±8.04）岁。根据患病情况，将患者分为COPD伴PH组和单纯COPD组，分别为80例和102例。根据25（OH）D是否缺乏，COPD伴PH组分为 25（OH）D缺乏组和25（OH）D正常组，分别为35和45例。纳入标准：①年龄51～90岁；②符合中华医学会制定的COPD诊断标准：存在慢性咳嗽、咳痰，进行性加重的呼吸困难及有COPD危险因素接触史，使用支气管扩张剂后第1秒用力呼吸容积占用力肺活量百分比（forced expiratory volume in the first second accounted for the percentage of forced vital capacity, FEV1/FVC）＜70%。且≥1个月咳嗽、咳痰、喘息等呼吸道症状稳定[5]。排除标准：①精神病或其他原因不能配合检查；②患有临床甲状腺及甲状旁腺功能异常；③严重肝、肾功能受损；④患有血液系统及风湿免疫系统疾病、严重心功能不全及恶性肿瘤；⑤近3个月内服用过含维生素D药物及影响维生素D代谢相关药物如糖皮质激素、苯巴比妥等；⑥COPD急性期、其他呼吸系统疾病，如支气管扩张、哮喘、肺栓塞等。本研究通过医院伦理委员会批准。

1.2 资料收集

收集患者年龄、性别、体重指数（BMI）、血压、吸烟及FEV1/FVC等基本资料。所有患者清晨空腹抽取肘静脉血3 ml，室温环境下3 000 r/min离心20 min，用EP管收集离心所得血清，置于-80℃超低温冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附法（enzymelinked immunosorbent assay, ELISA）检测血清25（OH）D。试剂盒购自武汉拜意尔生物科技有限公司，由专人严格按试剂盒说明书操作。25（OH）D＜50 nmol/L （20 ng/ml）定义为维生素D缺乏[6-7]。

1.3 肺动脉收缩压

由深资的超声科医生采用三尖瓣压差法估测患者安静状态下的肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure, PASP）[8]。根据2007年中华医学会心血管分会发布的专家共识，PASP≥40 mmHg定义为PH[8]。

1.4 评分标准

采用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale, HAMA）评估焦虑：得分＞10分存在焦虑障碍，评分越高，焦虑越严重[9]。采用汉密尔顿抑郁量表（hamilton depression scale, HAMD）评估抑郁：得分＞ 8分存在抑郁，评分越高，抑郁越严重[9]。量表由经过专业培训的医师完成。采用慢性阻塞性肺疾病评估测试问卷（chronic obstructive pulmonary assessment test, CAT）评估生活质量：总分0～40分，分值越高表示生活质量越差。问卷由患者独立完成并现场 回收[7]。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以均 数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验；影响因素的分析 采用多元线性回归模型。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较

两组患者25（OH）D缺乏、HAMA评分、HAMD评分及CAT评分比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）；COPD伴PH组高于单纯COPD组。两组患者年龄、性别、吸烟、BMI、收缩压、舒张压、空腹血糖、血脂及FEV1/FVC比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般情况比较 （±s）

表1 两组患者一般情况比较 （±s）

组别n 年龄/（岁，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）男/女/例吸烟 例（%）BMI/（kg/m2，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）收缩压/（mmHg，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）舒张压/（mmHg，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）空腹血糖/（mmol/L，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）COPD伴PH组8066.99±8.5449/3125（31.3）22.13±1.81121.76±11.2870.29±7.264.51±0.69单纯COPD组10264.63±7.6061/4128（27.5）21.93±1.73118.84±10.8069.03±6.494.61±0.59 χ2/t值1.1340.0390.3140.7431.7751.231-0.978 P值0.2580.8430.5760.4590.0780.2200.330组别n 总胆固醇/（mmol/L，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）FEV1/FVC/（%，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）25（OH）D/ （ng/ml，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）25（OH）D缺乏 例（%）HAMA评分/（images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）HAMD评分/（images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）CAT评分/ （images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）COPD伴PH组804.45±0.8462.53±7.1622.62±5.3335（43.8）18.91±5.5323.47±5.3117.37±4.12单纯COPD组1024.47±0.8164.38±7.5226.30±6.8930（29.4）15.15±4.7321.24±6.4912.85±5.61 χ2/t值-0.087-1.683-4.0584.0154.9302.4856.263 P值0.9310.0940.0000.0450.0000.0140.000

2.2 25（OH）D是否缺乏患者HAMA、HAMD及CAT评分比较

25（OH）D缺乏组与25（OH）D正常组HAMA、HAMD及CAT评分比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）；25（OH）D缺乏组高于25（OH）D正常组。见表2。

2.3 25（OH）D与HAMA、HAMD及CAT评分的多元线性回归分析

多重线性回归调整年龄、性别及BMI等混杂因素后，25（OH）D对COPD合并PH患者的HAMD及CAT评分有负向影响（P ＜0.05）。见表3。

表2 25（OH）D是否缺乏患者HAMA、HAMD及CAT评分比较 （±s）

表2 25（OH）D是否缺乏患者HAMA、HAMD及CAT评分比较 （±s）

组别nHAMA评分HAMD评分CAT评分25（OH）D缺乏组3520.32±5.4625.10±5.7718.54±4.58 25（OH）D正常组4517.80±5.3822.21±4.5916.45±3.52 t值2.0642.4902.312 P值0.0420.0150.023

表3 25（OH）D与HAMA、HAMD及CAT评分的多元线性回归分析参数

3 讨论

近年来研究表明，25（OH）D和呼吸系统疾病密切相关[10]。本研究显示，单纯COPD患者25（OH）D缺乏率为29.4%，低于COPD合并PH患者（43.8%），提示COPD并发PH后25（OH）D缺乏加重。其可能的原因包括：①PH患者往往较单纯COPD患者病程长、病情重、食欲减退及胃肠吸收减少，25（OH）D摄 入不足；②皮肤老化、肝肾功能减退更明显，25（OH）D合成能力下降；③合并PH后，运动耐力下降，户外活动减少、光照不足，皮肤合成的25（OH）D减少[6]。

COPD患者多数存在不同程度的抑郁、焦虑情况[9]。本研究提示COPD合并PH患者抑郁、焦虑较单纯COPD患者更明显，而且生活质量更差，这可能和COPD合并PH患者病情更严重有关。有研究表明，不同程度的抑郁症患者有血清维生素浓度降低，且重度抑郁症患者的25（OH）D缺乏更明显[11]。 25（OH）D缺乏的儿童焦虑评分较高[12]。25（OH）D 缺乏和COPD患者的生活质量下降有关[7]。本研究显示，COPD合并PH患者中25（OH）D缺乏者抑郁、焦虑更明显，生活质量更差。调整年龄、性别等混杂因素后，多元线性回归分析表明，25（OH）D缺乏对COPD合并PH患者的抑郁和生活质量有影响。25（OH）D受体存在于大脑海马回、扣带回、下丘脑及黑质等部位的神经元和神经胶质中，参与调节单胺类神经递质的合成[13]。25（OH）D通过调节酪氨酸羟化酶基因的表达，催化酪氨酸生成多巴胺[14-15]。同时，25（OH）D缺 乏和氧化应激损伤有关[16]，而补充25（OH）D通过其抗氧化活性保护神经因子，促进神经递质的合成[14]。 因此，25（OH）D缺乏可能通过这些生物学机制影响患者抑郁情绪的表达。而生活质量下降可能的原因有：①25（OH）D水平低下可影响下肢肌力，导致运动不协调，跌倒风险增加[17]；②25（OH）D 水平低下患者6 min步行距离缩短，活动能力下降[6]；③25（OH）D缺乏还增加呼吸道感染概率，影响肺功能。其机制可能为：①25（OH）D缺乏时气道上皮免疫细胞诱导的抗菌肽表达减少，对细菌、病毒的防御能力下降[7]；②25（OH）D可以调节肺泡上皮细胞、巨噬细胞相关的肺部固有免疫，③同时调节T和B淋巴细胞相关的获得性免疫[18]；③25（OH）D缺乏导致呼吸道免疫炎症反应失调，而补充25（OH）D 后小鼠的肺组织炎症介质减少[19]；④动物研究发现，母鼠25（OH）D缺乏会抑制子鼠肺的发育，导致肺泡表面活性物质减少[20]；⑤25（OH）D缺乏和COPD反复发作和住院有关，而反复发作会加剧肺功能下降[21]；⑥抑郁影响患者治疗的依从性及效果，可能也和生活质量下降有关。因此，本研究提示COPD合并PH患者适当补充25（OH）D可能会改善其抑郁情绪及提高生活质量。本研究多因素分析时未发现HAMA评分对25（OH）D有影响，不排除样本量不大的影响，也可能25（OH）D不是焦虑的独立危险因素，有待进一步研究。

综上所述，COPD合并PH发病率较高，可严重影响右心功能，但目前临床对其认识不足，治疗效果不一，应引起重视。本研究为COPD合并PH患者补充25（OH）D提供一定的理论依据，具有重要的临床意义。但由于样本量相对较小，为横断面研究，具有一定局限性，今后需要多中心、大样本、前瞻性研究进一步验证。