HPIP与VIMENTIN在宫颈鳞癌组织中的表达

徐红苗，孙盛梅

（佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯 154003）

宫颈癌是妇科最常见的肿瘤之一，是仅次于乳腺癌的第2位常见女性恶性肿瘤，是全世界排名第4位的常见恶性肿瘤，对于女性来说无疑是优先考虑的健康“焦点”，需认真对待。虽然宫颈癌的筛查已作为基础妇科检查手段，手术的操作技巧、先进放疗设备以及联合化疗等治疗方案也已逐渐改进，针对早中期宫颈癌患者术前行辅助化疗有助于缩小肿瘤体积，降低转移和复发风险以及有助于保留年轻患者的生育功能[1]，但临床上对于晚期和复发型宫颈癌的治疗效果不尽如人意，预后极差。随着现代分子生物学和基因组学的发展，靶向药物治疗已经成为治疗晚期或复发型宫颈癌的研究热点之一，并在宫颈癌的治疗中取得较好的临床疗效[2]，但是靶向药物不良反应大，对于这类患者来说靶向药物并不能显著改善生存质量，所以，探寻临床治疗疗效更佳、不良反应更小、生存质量更高的治疗方法仍是我们需要攻破的难题。研究显示，宫颈癌侵袭、转移是导致患者死亡的主要原因，因此，对肿瘤浸润转移机制的研究具有重要的意义。肿瘤浸润转移的细胞学基础是肿瘤上皮细胞的极性和细胞间连接逐渐丧失、细胞骨架重构，从而使上皮细胞变形、迁移和运动能力增加，获得间质细胞特征的过程，这一过程被称为上皮间质转化（epithelial-mensenchymal transition，EMT）现象[3]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年10月～2018年10月于佳木斯大学附属第一医院就诊患者，行妇科手术，术后由病理科存档的蜡块组织，其中选择宫颈鳞癌组织标本50例（实验组），宫颈上皮内瘤变（包括LSIL和HSIL）20例，另选择因子宫肌瘤行全子宫切除术，宫颈TCT及HPV筛查均为阴性的20例标本（对照组），以上标本资料具备以下特点：临床相关资料完整，包括妇科检查、病理报告单、CT及磁共振报告等；术前未行抗肿瘤相关治疗并且除外其他恶性肿瘤疾病；年龄21～72岁。50例宫颈鳞癌患者按2009年FIGO分期临床分期分为Ⅰa期7例，Ⅰb期24例，Ⅱa期19例，按2008年WHO病理分级分类标准，其中高分化Ⅰ级者26例、中分化Ⅱ级14例、低分化Ⅲ级10例；淋巴结转移的病理8例，无淋巴结转移的病理42例。所有患者临床病理资料由病理科两人以上专业医师确诊，并提供完整资料。

1.2 判定与统计方法

HPIP与VIMENTIN蛋白均表达在肿瘤细胞的胞质，阳性均呈棕黄色颗粒。光镜调节为高倍视野，使其每个高倍视野内的细胞数为100个，查看组织细胞染色情况，分别对着色细胞数目和细胞的着色强度进行计数。应用Choi[4]等采用的半定量评分方法，评分方法如下：把阳性细胞染色强弱记为A（不着色为0分，淡黄色为1分，黄色为2分，棕黄色为3分）。把阳性细胞百分比记为B（1%～10%阳性细胞记为1分，11%～50%为2分；51%～80%为3分；81%～100%为4分）。A与B的乘积进行半定量分析：0分为（-），1～4分为（+），5～8分为（++），9～12分为（+++）。统计分析最终结果，认定（-）为阴性，（+）至（+++）为阳性。采用统计学软件SPSS 24进行分析，样本阳性率采用卡方（x2）检验计数资料来评估，以P＜0.05则表示差异具有统计学意义。研究两个蛋白相关性用Spearman等级相关分析，以a=0.05作为检验水准。

2 结 果

随着正常宫颈、上皮内瘤变宫颈到宫颈癌组织的转变，HPIP及VIMENTIN的阳性率随之升高，差异有显著性，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

随着疾病恶性程度越高，HPIP、VIMENTIN蛋白的阳性表达水平越高；年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而与临床分期、病理分级、淋巴结转移比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 正常宫颈、上皮内瘤变宫颈到宫颈癌组织的转变，HPIP及VIMENTIN的阳性率比较（n，%）

表2 HPIP、VIMENTIN蛋白的阳性比较（n，%）

近年来，宫颈癌的发病率呈现出明显的上升趋势，且逐渐趋于“年轻化”。人造血相关的PBX作用蛋白质（HPIP）是近期发现的人类蛋白，在2000年，有学者首次以PBX1为诱饵，利用酵母双杂交技术从胎儿肝脏cDNA文库中提取得到的HPIP蛋白[5]。HPIP蛋白具有许多功能，是癌发生过程中重要的分子生物标志物。有研究表明，HPIP蛋白的表达与乳腺癌，肺癌，头颈部鳞状细胞癌，甲状腺癌，胃癌等肿瘤的发生与转移有关，由此可见HPIP蛋白与肿瘤有着密切关联。波形蛋白（VIMENTIN）是细胞中间丝蛋白家族的成员，它主要表达于间充质，波形蛋白异位使上皮细胞的骨架发生重构，上皮细胞形态和生物结构发生改变，变成了更易移动的纤维样细胞（即间质细胞），这种诱导机制就是EMT现象，EMT使肿瘤更易侵袭及转移。以细胞角蛋白为主的细胞骨架转变为以波形蛋白为主从而引起改变是EMT过程中的重要步骤，即可以表示为上皮标记物如E-cadherin等蛋白等表达降低，间质标记物如VIMENTIN蛋白等表达增加。

综上所述，HPIP蛋白、VIMENTIN蛋白分别在正常组织中、上皮内瘤变组织及宫颈鳞癌组织的表达呈上升趋势，并且临床分期越重、病理分级越高、伴随淋巴转移的癌组织中两种蛋白表达越强。HPIP表达也与VIMENTIN呈正相关，HPIP蛋白可能通过参与EMT过程促进宫颈癌的发生、浸润及转移。HPIP蛋白可能是预测宫颈鳞癌预后及生存率参考的指标，同时抑制HPIP蛋白的表达可能作为治疗宫颈癌的新靶点。