98例特发性膜性肾病的非免疫治疗的临床病理及预后研究

商蓓蓓，李鹏

青岛大学医学部，山东青岛 266071

特发性膜性肾病(IMN)是成人肾病综合征最常见的病因。其自然病程约30%可自发缓解，约30%患者持续尿蛋白但肾功能正常，30%~50%患者逐渐进展肾衰竭[1]。IMN的发病机制尚不清楚，所以对其治疗时机、方案的选择等方面存在诸多争议和分歧。非免疫治疗是IMN治疗的基础，在肾功能稳定前提下，逐渐减低蛋白尿是重要目标，但同时应该避免单纯为降低蛋白尿加大加长免疫抑制治疗的力度，造成继发感染等不良反应。目前对于我国初始非免疫治疗的IMN患者的临床特点及预后的研究还比较少。所以，我们观察了烟台毓璜顶医院的2015年1月—2018年6月期间收治的 98例IMN患者，其中36例仅接受非免疫治疗，分析总结其临床分析和影响预后相关因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集烟台毓璜顶医院经肾脏穿刺病理活检诊断为特发性膜性肾病的患者，排除继发性膜性肾病、合并感染和血栓、肾活检前即已使用免疫抑制治疗,共98名患者完成6个月随访，所有患者均接受非免疫抑制（ACER/ARB）治疗，根据患者的基线资料（肾活检时估算的肾小球滤过率(eGFR)＜60 mL·min-1·1.73 m-2和（或）24 h 尿蛋白＞ 4 g）和同意应用免疫抑制治疗的患者接受免疫抑制治疗。随访期间患者若尿蛋白持续＞4 g/24 h，且有肾功能下降则接受免疫抑制治疗。年龄在16~70（47.58±13.56）岁，男性58例，占59%，女性 40例，占 41%。高血压、高血压、糖尿病等基础病差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。其中36例仅接受非免疫抑制治疗，62例使用非免疫抑制治疗的基础上应用包括泼尼松和免疫抑制剂的免疫抑制治疗。该研究经院伦理委员会批准，也经患者知情同意。

1.2 研究方法

回顾性地收集患者的肾活检时和随访6个月时的临床资料。用CKD-EPI公式估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtrationrate，eGFR)。 根据患者随访 过 程 中 尿蛋白排泄量＜0.3 g/24 h，血清白蛋白>35 g/L至少1个月，血清肌酐值正常定义为完全缓解；尿蛋白排泄量0.3~3.5 g/24 h，尿分析定性检验有改善，或尿蛋白减少超过峰值的50%，或血清白蛋白升高超过基础值，或血清白蛋白>30 g/L至少1个月，血肌酐的改善或恢复正常定义为部分缓解；血白蛋白无增加，或持续肾病范围内蛋白尿，尿蛋白定量减少未达到50%或尿蛋白定性无改善，或出现肾功能恶化定义为未缓解[2]。

表1 98例完成6个月随访的 IMN患者的一般情况(例)

1.3 统计方法

应用SPSS 25统计学软件进行统计分析，计量资料结果以均数±标准差（±s）表示，定量资料采用t检验或秩和检验。定性资料以例数和百分比表示，两组间的比较采用χ2检验。影响因素采用logistic回归模型分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共98例IMN患者完成6个月随访，36例患者仅使用ACEI/ARB，抗血小板药物以及调脂药物，包括黄葵胶囊、百令胶囊等中成药治疗，62例使用非免疫抑制治疗的基础上应用包括泼尼松和免疫抑制剂等。比较两组肾活检时的临床资料及病理资料，初始保守治疗患者年龄，血沉，血尿素氮，血肌酐，24 h尿蛋白定量、总胆固醇，低密度脂蛋白，脂蛋白，甘油三酯，和尿微量蛋白水平较初始免疫抑制治疗组患者更低，而eGFR，总蛋白，白蛋白，免疫球蛋白G更高(表 2),差异有统计学意义（P＜0.05）。随访1、3、6个月的血清白蛋白，发现非免疫治疗患者3个月血白蛋白升高程度更高，差异有统计学意义（P=0.015＜0.05）。

随访两组患者6个月时,初始非免疫治疗组完全缓解 28例(77.78%),部分缓解 6例(16.67%),无缓解 2例 (5.56%)；初始免疫抑制治疗组完全缓解34例(54.84%),部分缓解 23例(37.1%),无缓解 5例(8.06%)。

多因素 logistics回归分析结果：将有统计学意义的性别、年龄，血沉，血尿素氮，血肌酐，24 h尿蛋白定量、总胆固醇，低密度脂蛋白，脂蛋白，甘油三酯，和尿微量蛋白水平eGFR，总蛋白，白蛋白，免疫球蛋白G更高多因素回归分析。结果显示，年龄（P=0.04,95%CI 0.18~0.79）是患者6个月预后的独立预测因素。3个月血白蛋白升高程度进行多因素回归分析（P=0.437）,发现其不是6个月预后的独立预测因素。

表2 98例完成6个月随访的IMN患者临床资料(±s)

表2 98例完成6个月随访的IMN患者临床资料(±s)

组别 年龄（岁） 收缩压(mmHg） 舒张压(mmHg） 血红蛋白(g/L)血沉(mm/h) 尿红细胞（个/HPF）初始保守治疗组(n=36)初始免疫抑制治疗组(n=62)t值P值41.03+13.56 51.39+12.12 132.00±21.21 138.45±20.81 81.86±12.41 86.47±12.72 131.75±17.64 137.35±17.14 19.64±13.42 29.19±17.39 7.63±8.53 13.76±15.83-3.905<0.001-1.469-1.744-1.544-2.441-1.923 0.1450.0840.1260.0170.058

续表2

续表2

续表2

续表2

3 讨论

近年来IMN的发病率逐渐增高。IMN自然病程较为多样化。自发缓解是IMN的众所周知的特征，但是描述缓解和长期结果的预测因子的研究是缺乏的。多种免疫抑制剂治疗对该病的病程有显着的疗效，但因为其副作用，关于免疫抑制治疗的方案及时机，一直存在争议[1,3]。IMN自发缓解的出现并非免疫抑制治疗所致，是该病的一个特征。我们观察应用非免疫治疗患者的短期预后的影响因素以减少免疫抑制剂的暴露。

该研究中有36例患者接受非免疫治疗，其中28例完全缓解，缓解率高（77.78%），原因可能是多方面的，首先该研究是回顾性研究，36例接受非免疫治疗的患者临床症状轻，治疗缓解效果相对较好，非免疫治疗组入组时24 h尿蛋白<4 g,24 h尿蛋白水平是（1.80±1.11）g，其次，该研究中患者除了使用ACER/ARB治疗外，还包括黄葵胶囊、百令胶囊等中成药，以及阿托伐他汀（立普妥），低分子肝素或双嘧达莫抗凝等治疗，这可能在一定程度上对疾病缓解有一定作用。虽然本研究例数较少，但是对于IMN患者，非免疫治疗的作用是不容忽视的。

相关研究发现，所有非肾病综合征表现的IMN均未进入终末期肾病。Hla-dunewich等[4]发现非肾病范围蛋白尿的患者预后也可能较差，而且 Polanco等[5]研究发现，328例IMN患者随访中发现，有32%的大量蛋白尿的患者发生自发缓解，提示其预后也可能较好。随访第1年蛋白尿下降>50%基线水平是IMN患者自发缓解的独立预测因子，与基线尿蛋白无关。我们的研究没能发现基线蛋白尿对预后有影响，在我们的研究中发现非免疫治疗患者血清白蛋白水平较高，且随访3个月血白蛋白升高程度较免疫治疗更高。但多因素分析发现基线血清白蛋白和3个月白蛋白升高程度不是IMN短期预后的预后因素，但提示我们需要关注血清白蛋白的变化，早期应用非免疫抑制治疗是合理的，避免盲目应用免疫抑制剂所带来的副作用。

膜性肾病好发于成年男性,目前研究认为男性预后差，女性自发缓解率更高[6]。在我们的研究中，非免疫抑制抑制治疗组女性比例更高（P=0.002），初始非免疫抑制组完全缓解率（77.78%）较免疫抑制治疗组高，提示性别是膜性肾病预后的一项重要指标，女性患者可暂予以非免疫抑制治疗，但密切随访,对于男性膜性肾病患者给予更应该积极的随访及治疗。

以往研究中胆固醇是预测初始非免疫抑制剂患者否完全缓解的预测因素[7]。但该次研究中仅发现非免疫治疗中胆固醇水平较低，并不是IMN患者短期预后的危险因素。我们研究发现在所有患者中多变量分析结果显示年龄有预测 IMN患者完全缓解的趋势(P=0.04)。与以往的研究[8-9]一致，近期一项回顾性研究[9]观察118例患者，随访半年发现65%的青年患者发生缓解，高于老年组的45.9%，发现年龄是影响IMN预后的影响因素。可能与高龄患者血管改变肾脏代偿能力下降，且老年人合并多种基础疾病有关。

我们的研究存在诸多不足，包括入组例数偏少、随访时间短等，因是回顾性临床研究，仅观察了患者的临床资料，未涉及对疾病治疗和预后有重要作用的PLA2R抗体的指标，因此本研究具有一定局限性。我们可以在随访过程中检测血清学抗PLA2R抗体浓度，观察该抗体对疾病的评估、预后、缓解、复发的表现。

综上所述，在初始非免疫治疗的患者中，年龄是预测疾病6个月是否完全缓解的预后因素。且在短期随访中发现非免疫治疗组3个月血白蛋白升高程度较免疫治疗更高，提示我们低危患者初始仅给予非免疫治疗是合理的，短期不会导致尿蛋白的加重。我们需要继续动态随访观察并积极完善肾活检病理。