放射性肺损伤中医证型与血TGF-β1相关性的临床研究

刘春秋,李国欢,孟宪静,王志武,朱晓婷,王耀光

(1.天津中医药大学第一附属医院肿瘤科,天津 300000;2.唐山市人民医院中西医结合肿瘤科；3.唐山市人民医院放化科; 4.唐山市人民医院护理部，河北 唐山 063000;5.天津中医药大学第一附属医院肾内科,天津 300000)

放射性肺损伤发生于放疗后，初期表现为放射性肺炎，后期表现为肺纤维化，对患者的生活质量和治疗疗效造成了影响，病情进展甚至可能危及生命，且不能提前预防。西医无有效治疗手段，只能通过对症支持治疗减轻症状，中医中药显示了优势。研究[1-2]表明中药能预防、减轻放射性肺损伤的发生和发展。TGF-β1与放射性肺损伤密切相关，对其监测可及时了解放射性肺损伤发生的危险程度[3-4]。本研究遵循中医学“辨证论治”、“同病异治”的基本原则及诊疗模式，研究放射性肺损伤中医证型与TGF-β1的相关性，以期为临床提供指导。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择天津中医药大学第一附属医院肿瘤科2017年1月至2018年3月收治的肺癌患者100例。入选标准：(1)组织学检查或细胞学证实为肺癌，无其它恶性或慢性疾病；(2)Karnofsky评分≥60分，血白细胞和血红蛋白水平在正常范围内；(3)未接受过放疗；(4)无放疗禁忌证；(5)不可手术或拒绝手术的肺癌接受胸部放射治疗的患者。100例患者中男性58例，女性42例；年龄36～69岁；腺癌51例，鳞癌49例；TNMⅡ期45例，Ⅲ期55例。

1.2 治疗方法

放射治疗：患者平卧，双手抱头，热缩体膜固定，做体表定位标记点。西门子螺旋CT下平静呼吸后平扫加增强，扫描层厚5 mm，传输至医科达TPS工作站。一般设1～2个靶区GTV，GTV为CT确定的原发病灶和淋巴结。CTV为GTV外放5～10 mm和受累淋巴引流区，PTV为CTV外放5 mm，采用3～6个共面固定野。经剂量体积直方图(DVH)评价，95%以上的等剂量线包绕靶区，V20<30%。放疗剂量至50 Gy后再行定位，重新确定和勾划靶区，制订治疗计划，缩野照射完成治疗至60 Gy左右。1周5次，200 cGy/次，至完成计划60 Gy。

1.3 观察指标

分别在放疗前及放疗后1个月、3个月、6个月，对100例患者进行中医辨证分型，并检测TGF-β1。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 放疗后1个月、3个月、6个月辨证分型情况

放疗结束后1个月，100例患者主要表现为热毒犯肺型占63%(63/100)；放疗结束后3个月，主要为气阴两亏型占60%(60/100)；放疗结束后6个月，主要为痰瘀互结型占64%(64/100)。见表1。

表1放疗后不同时间段患者各辨证分型的分布情况 (%)

时间热毒犯肺型气阴两亏型痰瘀互结型放疗后1个月632512放疗后3个月146026放疗后6个月82864

2.2 放疗后1个月、3个月、6个月各证型血TGF-β1比较

100例患者放疗前检测血TGF-β1均正常，放疗后1个月、3个月、6个月明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。100例患者放疗前1个月热毒犯肺型、放疗后3个月气阴两亏型、放疗后6个月痰瘀互结型，3组之间在性别、年龄、肿瘤类型、病理类型、肿瘤分期比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。3组之间比较，放疗后6个月痰瘀互结型血TGF-β1较其它两组明显升高，有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 放疗后1个月、3个月、6个月各分型血TGF-β1(ng/L)

*P<0.05，与放疗后1个月比较；#P<0.05，与放疗后3个月比较；△P<0.05，与放疗后3个月气阴两亏型比较；▲P<0.05，与放疗后1个月热毒犯肺型比较。

3 讨论

放射治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，影响着患者的生活质量和生存期，在癌症的临床治疗中意义重大。但目前很多放疗副作用临床中无法预防并治疗，只能对症缓解症状，一旦发生放疗不良反应则不可逆转，在肺癌放疗中研究表明放射性肺损伤发生率为14.6%～37.2%[5]。关于放射性肺损伤的研究报道很多，目前普遍认为细胞因子参与了放射性肺损伤的发生和发展，TGF-β1在其中起着关键作用。TGF-β1不仅能促进纤维细胞的增殖及分化，促进各种细胞外基质的产生，还可通过抑制蛋白水解酶的表达以阻止基质蛋白的降解。此外，TGF-β1还能加速受照射后成纤维细胞终末分化过程，使得后型纤维化细胞积聚，导致肺间质纤维化形成。Rube等[6]研究了小鼠TGF-β基因表达在急性和迟发放射性损伤中的作用，照射后间质细胞释放细胞因子，进而引起成纤维细胞增殖和细胞外基质增加。其它动物试验显示TGF-β与组织照射后发生放射性肺炎，进展至纤维化的过程中有关[7-8]。临床研究中，在放射性肺炎患者的临床治疗疗效显效的同时降低了血清TGF-β1水平[9]，表明放射性肺损伤的程度与TGF-β1水平相关[10]，可以预测放射性肺损伤的风险。

放射性肺损伤是胸部放疗患者不可避免发生的不良反应，严重可危及生命，早期干预很重要。临床对放射性肺损伤无有效治疗手段，大都采取激素、止咳平喘等对症支持治疗，不能体现“个体化”医疗，疗效欠佳。中医倡导 “治未病”、“同病异治”、“因人而宜”的治疗原则。放射性肺损伤属于中医学的肺痿、肺痹、喘证等范畴，热毒犯肺、气阴两亏、痰瘀互结为放射性肺炎的常见中医证型。中医学认为发病病因多为内外因所造成，其外因是放射线为毒热之邪，内因是正气不足，初期热毒之邪侵犯肺脏，肺为娇脏，喜润恶燥热，故初期多表现为一派热毒犯肺之象，如口渴、咳嗽、发热、皮肤红肿、舌红苔黄等，多表现为实证。临床中医治疗多用清热解毒为主的中药，如白花蛇舌草、金银花、连翘等。胡彦辉等[11]应用痰热清注射液降低了血清TGF-β的水平，减轻了放射性肺损伤的发生，若初期未及时治疗，病情发展，热毒之邪继续犯肺，煎灼肺津液，肺阴不足，燥邪内生，肺失濡养，日久则耗伤肺气，导致气阴两虚，临床表现气阴两虚的症状，临床多见以干咳，痰黏难咯，喘息急促，口干咽干，舌红少津，治疗则以益气养阴为主，常用沙参、麦冬、天花粉、生地黄、黄芪、黄精等益气养阴类的中药，补气养阴祛瘀中药可使放射性肺损伤患者改善临床症状，改善肺部功能，提高生活质量，且有助于下调TGF-β1水平[12]。若气阴两虚未得到及时治疗，病情进一步发展，气虚甚，无力推动血液运行，血液运行迟缓，日久则成瘀，临床表现为喘息、胸痛、痛处固定、舌质暗，治疗则以活血化瘀类中药为主，常用当归、川芎、桃仁、三七等。孙芳初等[13]应用血府逐瘀胶囊降低血TGF-β1的表达，减少了放射性肺损伤的发生率。中医药显示了极大的优势，通过辨证论治运用中药治疗能降低放疗患者TGF-β1蛋白的表达，从而延缓了放射性肺损伤的进展[14-15]。

通过对放射性肺损伤的病因病机分析可知，热毒犯肺证型是在放射治疗初期较多出现的证型，多病情较轻，可无临床症状，TGF-β1的指标相对较低，积极治疗干预可预后良好。若病情进展，中医辨证为痰瘀互结型时，病情较重，TGF-β1的指标明显升高，治疗相对棘手。总之，中医药在放射性肺损伤发生、发展的各个时期能通过辨证论治原则进行及早施治，尽可能预防，减轻其发生、发展及恶化。同一种疾病，依据“同病异治”的原则，中医学通过3种不同的用药辩证治疗，体现中医学的精准治疗。本研究表明放射性肺损伤的中医辨证分型和TGF-β1相关，中医领域专家普遍认为证候与基因表达差异及基因多态性之间存在着密切的内在联系[16-17]。有研究[18]证实基因多态性与肿瘤放疗致组织损害有关，TGFβ1基因的启动子区C-509T、A-800G与慢性阻塞性肺疾病、肺癌等相关[19]，外显子区T869C、G915C与肺纤维化有关，C-509T基因型和869C基因型患者出现严重纤维化的比率比对照组高7～15倍[20]。Goitopoulos等[21]发现C-509T高表达TT比高表达CC的患者更容易出现放射性肺炎，T869C基因型TC/CC可以降低放射性肺炎发生的风险。

针对放射性肺损伤的不同时期进行辨证论治，即“同病异治”，更能针对性地治疗疾病。因此，其疗效较临床单一治疗疗效更好。TGFβ1基因的多态性在放射性肺损伤的研究颇少，或可着手进行深入研究，以期望中西医结合治疗减轻病患痛苦。