饮茶与人体神经退行性疾病

陈宗懋

中国农业科学院茶叶研究所，310008

新世纪以来，许多国家都进入老龄化社会。阿尔茨海默病（又名老年性痴呆，Alzheimer's disease）、帕金森氏病（Parkinson's disease）等神经退行性疾病的发病率很高。这是一类多因子引起的疾病，包括氧化应激、炎症、蛋白质集聚物积累等一系列毒性反应引起神经元的死亡。

老年性痴呆是神经退行性疾病中最普遍的一种。全球2018年约有5 000万人患老年性痴呆，据估计到2050年世界老年性痴呆的人数将达1.52亿。中国拥有世界上数量最大的老年性痴呆患者群体。老年性痴呆的主要特征是在认知和行动上受损伤，同时出现脑部蛋白质异常的积累和β-淀粉样肽在细胞外的积累，结果出现氧化损伤、炎症、突触功能紊乱、神经细胞死亡以及细胞外钙水平增加。

帕金森氏病是仅次于阿尔茨海默病的一种神经退行性疾病。它的特征是患者对运动控制的不正常和肌肉僵硬。帕金森氏病在人群中的发生比例约为0.3%，在60岁以上的人群中发病率约为1%[1]。

这类神经退行性疾病最明显的病理学症状是在死亡的神经元顶部和周围的小神经胶质细胞中有铁元素的异常积累。铁元素积累会使有害的活性氧基团的形成增加，以及使大脑神经元受β-淀粉样肽集聚毒害而死亡，从而出现记忆力衰退以及老年痴呆症状。老年性痴呆症的遗传力高达79%。神经退行性疾病由于是由多种因子引起的疾病，所以预防和治疗具有较大的难度。这类疾病发生的关键部位是在人的脑部，因此治疗的药物必须具有穿透血-脑屏障的能力，同时具有强的抗氧化活性和能与脑部铁离子螯合的能力。将神经退行性疾病和茶叶相联系是在21世纪初。2001年英国Newcastle大学的科学家最早报道了饮茶具有改善记忆功能的功效。近20年来美国、以色列、英国、日本和中国等国连续进行了大量流行性调查、发病机理、预防和防治的研究。在2010年的老年性痴呆病国际会议上发布了对4 809名65岁以上的老年人进行饮茶数量和老年性痴呆发病率的调查结果。每月喝茶5～10次、每周1～4次和每周5次以上3个组的受试人群，老年性痴呆的发病率分别降低20%、43%和31%[2]。以色列的研究表明，每天喝茶超过3杯的老年人出现帕金森氏病症状的年龄比不喝茶的老年人要晚7.7年[3]。新加坡的研究报道，连续10年每天喝茶3杯的老年人发生帕金森氏病的风险性比不喝茶的人群要低28%，比每天喝3杯咖啡的人群低22%[4]。2002年在美国发表的一个饮茶与帕金森氏病间的流行性调查表明，每天喝茶2杯以上，可以使帕金森氏病发生的危险性下降28%～60%[5]

饮茶对神经退行性疾病的功效及其作用的机理表现如下。

一、饮茶有益于提高认知和记忆力

神经退行性疾病的患者都具有记忆衰退和认知功能下降的症状。饮茶有益于老年人的认知。大量的研究表明，茶叶含有的茶氨酸和儿茶素具有神经保护效应[6]，因而具有降低老年人认知机能下降症发生比例的功能。日本Kuriyama等[7]对仙台市1 003名高龄老人的调查结果表明，每天喝1杯绿茶的老年人患有认知机能下降症的人数比不喝茶的降低38%，每天喝2杯绿茶的老年人患有认知机能下降症的比不喝茶的降低54%，红茶和乌龙茶的效果稍差于绿茶，下降效果分别为40%和13%。Gonzalez de Mejia等[8]研究认为，绿茶中的儿茶素类化合物和茶氨酸具有神经保护作用，对血管和脑功能产生有益的影响。除茶叶外，摄入一些富含黄烷醇类化合物的食品，如蓝莓、葡萄、可可、草莓等，都具有促进神经元再生、改善和提高人脑记忆和认知功能的功效[9]。绿茶中EGCG具有明显提高人脑前部和中央部α，β和θ波的活性，以及降低神经紧张和提高镇静度的作用[10]。绿茶和红茶提取物具有提高乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的作用，这两种酶是一种神经递质，可以维持神经系统的正常传导，因此绿茶和红茶提取物通过这两种酶的抑制作用可以提高人脑的记忆力和认知力[11]。

二、茶叶预防神经退行性疾病的机理

1.抗氧化活性

老年人的神经退行性疾病的关键是在脑部。脑部对氧非常敏感，易遭受氧化攻击，需要有相当于单位质量20%的氧以保证其进行正常的生理活动。患老年性痴呆的老年人通常出现脑部脂质、蛋白质和核酸受氧化损伤的早期病理学特征。在神经退行性疾病患者的脑部通常有2倍或更多的氧化的蛋白质积累[12]，这也是认知减退的病理学特征。茶叶中的多酚类化合物是一类具有很强抗氧化活性的化合物，尤其是酯型儿茶素EGCG。这类儿茶素还对人体内抗氧化剂保护酶，如超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）具有调节作用。据日本科学家研究表明，长期摄入含有儿茶素类化合物的绿茶后，一方面可以增强抗氧化酶类的活性，另一方面可以对β-淀粉样肽的产生发挥抑制作用和提高海马神经的形成[13]。关于茶叶抗氧化作用与人体神经退行性疾病间的关系在近15年才开始关注，这些研究证明了对脑神经细胞的保护是从抗氧化开始的。

2.脑组织中铁元素的消除

人体脑组织的抗氧化活性与其他组织相比相对较弱，而脑组织某些部位的铁元素随着年龄的增长逐渐积累。铁元素的负面作用是增加和促进有毒的活性氧基团的产生，还可以诱使β-淀粉样肽和合核素的集聚以诱导神经退行性疾病的发生，所以对神经退行性疾病的预防和治疗的关键是要减少脑部铁元素的积累。要达到这个目的，首先要解决用以治疗的化合物是否能通过血-脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）进入人体脑组织，并与脑中的铁元素进行螯合和移除。近10年来，国内外大量研究表明，茶叶中的儿茶素类化合物可以由血液通过血-脑屏障而进入脑组织，与铁、铜和锌离子螯合并将其移除，同时对β-淀粉样肽的形成产生抑制作用，因而对老年性痴呆和帕金森氏病具有治疗效果。日本Nakagawa K等[14]研究大鼠口服500 mg/kg EGCG 1 h后，大鼠血液中EGCG浓度达12.3 nmol/mL，脑中EGCG浓度为0.5 nmol/g。Pervin等[15]报道，茶叶中的没食子酸具有很强的活体外的BBB渗透，渗透率达6.5%，EGCG和EGC的渗透率低于没食子酸，为2.8%和3.4%（0.5 h）。饮用2杯绿茶后，人体血液中的EGCG浓度可达0.2 mol/L，这样1 h中从血液中进入脑软组织的EGCG浓度将达到0.01 mol/L[16]。饮入更多的绿茶可使脑组织中的EGCG浓度提高。脑组织中保持低浓度的EGCG对其健康至关重要。

Unno等[17]根据BBB模型的结果，计算得出人体在饮用1～2杯绿茶后脑中的EGCG浓度约为0.01 mol/L。在研究中还发现除了与脑组织中的铁等金属离子螯合外，儿茶素类化合物还可以加强神经生长因子（Nerve growth factor，NGF）对神经突的生长作用。NGF及其受体具有保护受损伤的神经细胞的作用，即使在很低的浓度下（0.1 mol/L），也可以发挥这种功能[18]。饮茶后血液中EGCG的浓度约为摄入量的0.1%左右，而在脑组织中的浓度约为0.05 mol/L[16,19]。韩国Jeong Kang-Hyun等[20]在活体外生物模拟及在细胞培养系统中研究绿茶提取物中GCG和±CG两种儿茶素化合物在浓度为50、100、250 μg/mL时，从胃肠道最终到脑的渗透率，GCG的渗透率分别为55.85%±0.06%、28.49%±0.05%和13.32%±0.04%，CG的渗透率分别为30.41%±0.31%、17.11%±0.09%和10.71%±0.11%。Ferruzzi等[21]曾用葡萄种子中的多酚类提取物喂饲实验小鼠，发现1次喂饲在脑组织中未检测到多酚类物质，但如果连续喂饲，在脑中可检测到（0.29±0.046）ng/g和（0.576±0.221）ng/g的EC和C儿茶素类化合物。日本Unno等[15]最新的研究表明，茶叶中的EGCG在动物体内会水解成EGC和没食子酸。EGC会进一步代谢成表没食子儿茶素5-（3＇，5＇-二羟苯基）-γ-戊内酯（EGC-M5）及其结合态（图1）。据研究，EGCG、EGC、EGC-M5和没食子酸4种茶叶中多酚类化合物及其代谢物在动物体内可进入脑组织。它们在脑中的渗透系数以没食子酸和EGC-M5两种最高。EGC-M5的渗透系数为（12.45±0.45） ×10-6cm/s，没食子酸为 （21.97 ±1.92）×10-6cm/s。EGC-M5的分子大小比EGCG小，所以其通过血-脑屏障时的渗透率也比EGCG和EGC要高。EGC-M5在血中的含量大约为0.2%。因此，在喂饲EGCG或EGC后小鼠脑中的脂质过氧化水平明显低于对照小鼠。

图1 与人体神经退行性疾病的预防有关的几种茶叶中的儿茶素类化合物及其糖甙结合物

3.抑制有毒的β-淀粉样肽和α-突触核蛋白（synuclein）原纤维的形成

在老年性痴呆的病原中β-淀粉样肽的有害影响是一个重要的方面。加拿大和美国的联合研究表明，绿茶和红茶的提取物（5～25 g/mL）对β-淀粉样肽的毒性具有神经保护作用。绿茶提取物的50%抑制浓度为6.7～22.0 mol/L，有效应用剂量为5～10 g/mL，最高的效果出现在25 g/mL。在不同的提取物中，酯型儿茶素具有较强的神经保护效应，只有茶黄烷-3-醇没食子酸酯（ECG、EGCG）和没食子酸可以抑制由β-淀粉样肽引起的凋亡作用。在上述3种提取物中EGCG的效果最好。EGCG和没食子酸可以抑制β-淀粉样肽的积聚和由淀粉样肽衍生的神经毒素配体[22]。哥伦比亚和阿根廷的联合研究证明，EGCG具有减弱淀粉样肽途径，减少β-淀粉样肽聚集，最终减少老年性痴呆患者的神经细胞死亡[23]。研究者还提出可以应用这种天然功能性材料来预防神经退行性疾病。此外，EGCG可通过促进α-促分泌酶使淀粉样蛋白前体裂解，减少β-淀粉样肽的积聚[24]。