冰片合成方法的研究进展①

韦莹莹 杨静静 杨兵 李鹏熙 江志勇

[摘           要]  介绍冰片的来源及在医药和化工领域的应用，综述水蒸气蒸馏法、生物合成法及化学合成法等冰片制备方法，并对冰片合成方法进行了展望。

[关    键   词]  合成龙脑;冰片;不对称还原;右旋

[中图分类号]  R914                   [文献标志码]  A          [文章编号]  2096-0603（2019）15-0082-02

冰片又称龙脑，分子式为C10H17OH（1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚-2-醇），属于双环单萜类仲醇。龙脑有正龙脑和异龙脑两个差向异构体，天然龙脑按旋光性不同分右旋龙脑和左旋龙脑，其中右旋龙脑的药用价值远大于其他龙脑[1-2]。目前，市场上以冰片为主要成分的产品有进口天然冰片、国产天然冰片、合成冰片、艾片等。近年来，随着香料和医药工业的发展，冰片的需求量与日俱增，对其应用研究还在继续进行。

一、冰片的来源和作用

天然冰片为龙脑香树脂的加工品或树干、树枝经水蒸馏升华，冷却后所得的结晶，但其生产成本高，价格贵，资源稀少，满足不了人们对冰片的需求，而合成冰片原料易得，价格较低，因此许多商家用合成冰片代替天然冰片，已成为发展的必然趋势。合成冰片中右旋冰片及其异构体的相对含量受反应条件的影响，反应较难控制，易发生爆炸，且产量低，产品中异龙脑含量高。因此，提高合成龙脑的产率及冰片含量，合成工艺的安全性是亟待解决的问题。

天然右旋冰片（d-bomeol）是一种珍贵药材和名贵香料。我国自古就有应用龙脑的习俗，功效为散郁火，明目，止痛消肿;主治中风，惊痛痰迷，热痛，口疮，耳聋，中耳炎，喉痹，痔疮，烧虫病等[3-4]。至今许多中药，如云南白药、双料喉风散等仍以天然冰片入药。由于资源稀缺，价格贵等，现在许多场合以合成冰片代替。现代制药很重视冰片的应用开发，如德国研制的冰片抗癌制剂已获专利;右旋冰片在抑制癌细胞生长方面的作用正在研究，有多个添加天然冰片的药物配方被研制出来，用于治疗直肠癌、宫颈癌、阴道癌、血管癌、恶性淋巴瘤和治疗癌症疼痛等方面，并已取得不同程度的效果;右旋龙脑可用作定型剂，用于配置高级香水，已在市场上销售龙脑香水。按美国食用香料制造者协会规定，龙脑可作香料添加剂;按我国食品添加剂使用卫生标准，龙脑可用于配置果仁、薄荷和白柠檬等香精。

二、冰片制备方法

近一个世纪以来，化学家不断探索各种合成龙脑的方法，提出了各种各样的合成路线，国内外合成龙脑的生产方法主要有三種，分别为物理提取法、化学法和生物法。

（一）物理提取法

物理提取法主要采用的是水蒸气蒸馏法，它是提取天然冰片的传统工艺。水蒸气蒸馏法主要是以龙脑樟树的枝叶作为原料，经水蒸馏升华，冷却后所得的结晶就是冰片，经过重结晶进行精制[5-6]。何洪城[7]等人以湖南省新晃县天然冰片粗品为原料，研究其结晶方法的精制工艺，结晶产品的纯度可达95%以上，产率可达90%以上。张伟[8]等人采用超声强化水蒸气蒸馏法提取天然右旋冰片，结果表明，最佳工艺参数是超声电功率400W，超声作用时间lh，投料比为0.2kg/L时，右旋冰片的纯度达到60.6%。

（二）生物法

植物细胞培养技术具有占地少、产量高、不受病虫害侵扰，且可通过控制生物合成途径获得所需产物等优点[9]。因此，利用植物细胞培养生产高纯度右旋冰片，可以解决目前化学合成法存在的各种弊端和天然右旋冰片资源紧缺问题，具有广阔的应用前景。陈美兰[10]等以龙脑樟的嫩叶为外植体诱导出愈伤组织，经GC分析发现其具有产生冰片的能力，而以茎为外植体诱导出的愈伤组织不能产生冰片。但是在龙脑樟愈伤组织的继代培养过程中易产生褐变，且随着继代时间的延长，龙脑的含量随之下降，因此，该法有待进一步深入研究。

（三）化学法

①樟脑还原法。该法是将樟脑溶于乙醇中，用金属钠进行还原（Birch还原），或用铜、镍等为催化剂，对樟脑进行催化加氢制得龙脑。赵鹏[11]等在碱金属/THF（四氢呋喃）体系中进行樟脑的不对称还原研究，经过对碱金属用量、溶剂用量、反应时间和反应温度等条件优化，反应所得樟脑转化率为93%，右旋龙脑产率为72%。②蒎烯和松节油合成法。该法是将蒎烯进行酸催化酯化-皂化法和蒎烯的直接水合法，蒎烯和松油醇的酶转化法等。陈尚和[12]等将自制的硼钛基复合催化剂用于合成龙脑的生产。该法反应条件比较温和，生产能力明显放大，酯化反应时原料中蒎烯转化率由传统工艺的55%-57%左右提高到62%，经过进一步精制得到的龙脑中正龙脑超过90%，可取代天然冰片进行应用。王鹤林[13-14]等探讨了固体超强酸SO42-/TiO2-Al2O3催化剂的制备及其催化合成龙脑，结果表明，α-蒎烯的转化率高达100%，冰片的收率高达59.74%，SO42-/TiO2-Al2O3固体超强酸催化剂在重复使用6次后，α-蒎烯的转化率不变，龙脑的收率下降2.99%，催化剂的重复使用性良好。从上述结果看，通过改进催化剂、改造工艺等定向得到高右旋龙脑含量的龙脑，或通过合适的拆分方法从合成龙脑中分离得到高纯度右旋龙脑是有可能的[15]。

三、结语和展望

随着人们对冰片研究的不断深入，冰片不但能为人类健康发挥重要作用，还能在医药、化工行业产生巨大的经济效益，具有广阔的应用前景。以上报道的直接合成冰片的方法已取得重大进展，但其原料利用率和冰片的收率以及反应条件的可控性仍有待提高。合成冰片的研究多集中在催化剂的制备，仍然存在一些缺点。例如，手性催化剂制备复杂、成本昂贵，反应条件苛刻，获得的产物光学纯度不够理想，许多催化剂含有剧毒成分，反应后不宜分离。这些都限制了冰片合成的发展。需要不断改进和探索，如研究更新催化剂、改进催化方式、改进合成工艺等方法[16]，获得高纯度、高选择性的冰片，建立一条更加绿色高效经济的途径。