早中期腰椎间盘退变机制及独活寄生汤治疗的研究进展

郭团茂　行艳丽　朱海云

[摘要] 椎间盘退行性改变引发多种腰椎退变性疾病，干扰患病人群的身体健康和降低他们的生活质量，同时社会和家庭经济后果损失严重，因此椎间盘退变的机制探索一直是脊柱外科的研究重点。本文综述了国内外研究报道的关于早中期腰椎间盘退行性改变的发病机制，同时也综述了独活寄生汤改善椎间盘退行性变的机制，为中医药治疗腰椎退变性疾病提供理论依据。

[关键词] 椎间盘退行性改变;应力;炎性因子;凋亡;独活寄生汤

[中图分类号] R74          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）05（c）-0041-04

[Abstract] The degenerative changes of intervertebral disc cause a variety of lumbar degeneration diseases. These diseases seriously affect the health and quality of life of patients， and also bring bad effects and great economic losses to the society. Therefore， the exploration of the mechanism of disc degeneration has been the focus of research in spinal surgery. This article reviews the studies on pathogenesis of early and middle stage degenerative changes of lumbar intervertebral disc， and the mechanism of improving the degenerative changes of intervertebral disc by Duhuo Jisheng Decoction was also reviewed. These will provide theoretical basis for TCM treatment of lumbar disc degeneration.

[Key words] Degenerative changes of disc; Stress; Inflammatory factor; Apoptosis; Duhuo Jisheng Decoction

椎间盘退行性改变（intervertebral disc degeneration，IVDD）导致脊椎退变性疾患在脊柱外科很常见，发病率越来越高，严重影响了患者的正常生活[1]。目前，我国IVDD诱发的脊柱疾病患者超过2亿人，由此造成直接和间接经济损失多达数十亿。因而，对脊柱退变疾病的病理机制、诊疗及预防进行研究，成为医学研究热点。

1 腰IVDD定义及流病学特点

腰IVDD是以椎间盘细胞减少，细胞外基质变性，引起髓核、纤维环和软骨终板结构异常，最终表现为脊椎运动单元生物力学改变导致的一组综合征，临床上主要表现为腰腿痛，最典型的表现是下肢放射性疼痛，而下腰痛为最常见的首发症状。影像学多有椎间盘信号减低、高信号区、终板炎、椎间盘突出、骨赘形成、椎管狭窄、椎体滑脱改变，刺激甚至压迫神经根或者脊髓，表现为特定区域的疼痛、麻木、运动和感觉不适。

近年来，IVDD发病率不断上升，影响了广大患者的身心健康和日常生活及工作，被许多国家列为最为棘手的问题，亟待解决[2-3]。国外研究发现，截止到2008年，单纯IVDD下腰痛患者导致西方国家每年经济损失高达数十亿美元。临床上无论保守或手术治疗IVDD，只能提供有限的症状缓解，远未达到社会满意效果。因此，总结并探索腰椎间盘退变疾病的病因、发病机制、诊疗及预防非常必要。

2 腰IVDD机制

人类椎间盘是机体最早退变且随年龄增长程度不断加重的一种组织。正常椎间盘包括胶冻状髓核、多层纤维环与上下终板3个部分，发挥着重要的生理功能，任一部分的损害均会引发椎间盘的病理改变。人类椎间盘组织退变出现较早，大约20岁就开始出现，早中期椎间盘退变可以在磁共振上显示，而遗传、细胞营养、生物力学等是最可能的风险因素[4-5]。Kushchayev等[6]发现椎间盘退变是在增龄的前提下，生理应力过度增加，包括渗透压、静水压、牵张应力刺激椎间盘细胞，改变细胞外机制，达到破坏椎间盘组织。而且椎间盘各结构（髓核、纤维环、终板）耐受应力刺激是不一样的[7]：最重要的髓核部分含水量较高，因此静水压为主要生理应力;而包围髓核的纤维环受牵张应力最明显;上下软骨终板，主要承受压应力，由相邻的椎体传递过来。外力对椎间盘退变起重要作用，炎性反应、细胞凋亡也发挥了作用。

2.1 静水压

人体不论处于何种条件下（主要是负重或休息），椎间盘都受静水压的影响，该作用力的靶点是细胞外基质。正常情况下，作用于椎间盘组织的静水压力，促使胶原蛋白、TIMP等的产生，发挥椎间盘的生理功能。而静水压过高或过低都使基质分解作用增强，主要是通过加速降解或抑制合成来发挥功能。IVDD时髓核脱水，严重脱水后静水压作用可能消失。

2.2 牵张应力

牵张应力，作为对抗压缩变形的一种拮抗力，在外层纤维环表现最明显，由对抗负重状态椎间牵拉产生的应力，生理状态下此牵张力可以保护髓核向纤维环外膨出[8]。但是机体受到牵张应力的长时间作用，椎间盘内活性细胞功能改变，尤其是蛋白聚糖的分泌量减少，同时MMPs逆向增多;如果牵张力长期保持在2%的小应力状态下，软骨样细胞活性增强，分泌更多的蛋白聚糖，而且基质中的MMPs下降。由此作者认为应力大小与细胞活性能力密切相关[9-10]。借鉴前述研究结果，牵张应力成为椎间盘退变机制的一个研究方向，其中研究最多也最深入的是整合素α5β1。目前发现Arg-Gly-Asp家族中的整合素α5β1，由亚基α5和β1构成异二聚体，作为一種跨膜受体感受由应力传导的外界刺激信号，在细胞黏附运动、细胞周期调节及细胞形态调节等方面有重要的作用[11]。

2.3 炎性因子

近年來国内外IVDD研究越来越多，但是其发病机制仍然不十分明确。随着生物分子理论及技术的发展，国内外学者发现细胞因子、炎症介质等在IVDD的发生发展中有重要作用。炎性因子是炎性反应过程的主体，通过加速合成、过度活化MMPs破坏细胞外基质、诱导细胞凋亡而诱发IVDD。

白细胞介素-1（IL-1）是一种包含IL-1β、IL-1α等亚型的最重要炎性因子，由单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等细胞活化后过度表达。退变椎间盘组织中IL-1高表达，且IL-1与椎间盘退变呈正相关。基础实验发现：炎性因子活化后升高降解酶含量并增强其活性，加速细胞外基质的分解，抑制其合成，从而破坏椎间盘组织，降低组织修复能力[12]。Binch等[13]报道，IL-1β能使退变椎间盘髓核组织内皮生长因子、神经生长调节因子表达上调，诱导髓核血管化和外周神经纤维内侵。最近研究[14-15]也证实，IL-1β可以上调MMPs的表达，增强细胞的凋亡，阻断IL-1β表达可以降低蛋白多糖、Ⅱ型胶原的破坏。基于IL-1在软骨退变过程的中心地位，多数学者认为IL-1是治疗椎间盘退变性疾病的有效靶标。

NLRP3炎性小体成为近年研究的热点，尤其是在炎症引起的疾病中相关研究报道较多，椎间盘退变机制也涉及到NLRP3炎性小体。Chen等[16]研究显示：同创伤组比较，退变组髓核中IL-1β、Caspase-1及其上游炎性小体NLRP3蛋白分泌增加。Song等[17]对比正常和退变髓核组织，发现退变组织中检测到高表达的NLRP3，认为晚期糖基化终末产物（AGEs）通过NLRP3信号通路介导椎间盘退变。Tang等[18]研究结果证实，出现ModicⅡ型改变的软骨终板中NLRP3、Caspase-1及IL-1β表达明显升高，而创伤组的正常终板低表达。然而，在椎间盘退变进展过程中NLRP3、IL-1β更加清晰的作用机制还不得而知。

2.4 细胞凋亡

细胞凋亡是维持机体生命的一种正常生理过程，在遗传基因精准的调控下，凋亡与增殖共存，保持动态平衡，发挥组织、器官的正常功能。当动态平衡中的任一方面出现问题，疾病就可能发生。椎间盘破坏与修复失衡是椎间盘退变的本质特征，而细胞过度凋亡是IVDD的重要一环，遗传调控紊乱、营养改变、生物力学异常、炎症等可诱导和加速凋亡。

半胱氨酸蛋白酶Caspase-1作为一种与凋亡和炎症均密切相关的蛋白酶，又称IL-1β转化酶，主要活化IL-1β前体，形成炎性级联反应，同时诱导机体细胞的过度凋亡[19]。近几年，学者发现不同于凋亡的另外一种程序性死亡现象，叫细胞焦亡，也导致机体病变。在多种疾病中已经验证了Caspase-1参与细胞焦亡过程。无论细胞程序化死亡过程中“焦亡”或者“凋亡”，皆依赖Caspase-1蛋白的参加，激活下游数量众多的炎性物质（IL-18、IL-1β等），参与了疾病的发生发展[20-21]。Zhao等[22]运用革兰阴性放射菌感染人MG63型成骨细胞，在实验中细胞分泌NLRP3及IL-1β表型明显增多，发现放射菌增强炎性小体诱导的MG63细胞凋亡反应，研究者进一步通过Si RNA干扰NLRP3蛋白表达，发现MG63细胞凋亡被明显抑制了，最终他们认为放射菌通过炎性小体促进人成骨细胞凋亡。Caspase-1/IL-1β在不同部位发挥不同的作用，在中枢神经系统主要产生坐骨神经痛，在外周主要导致急性炎症疼痛的敏化[23-25]。因此，我们认为预防或延缓椎间盘退变可以抑制软骨样细胞的过度凋亡/焦亡。

3 独活寄生汤在腰椎间盘退变中的作用

对于早中期椎间盘退变疾病，保守治疗是首选方案，经过干预，患者症状减轻或痊愈。传统中医药在治疗退变性腰椎病症有独特的优势，但是其现代医学机制需要深入探索。

中医理论认为“腰为肾之府”“肝主筋，肾主骨”“不通则痛，不荣则痛”。腰椎间盘退变性疾病归属于中医上的“腰痛或痹征”范畴，退变性疾病与素体虚弱、外力损伤、外感风寒湿邪及年老肾气虚弱相关，以肝肾亏虚、气血不足为疾病之本，以风寒湿邪外感、劳损为标。治则补肝益肺，止痛理气，驱寒散邪，标本同治。独活寄生汤出自唐代《备急千金要方》，主要由独活、杜仲、肉桂心、茯苓、牛膝、细辛、桑寄生、川芎等药物组成，功效为补气血、止痹痛、同时补肝肾，主要治疗气血两亏、肝肾两虚证引起的腰膝疼痛、肢体痿软等。本方以止痹痛为主，兼益肝肾、补气血，可以配伍调理情志之佛手、橘皮，以缓解腰痛日久情绪变化，诸药合用，标本兼顾，扶正而不留邪。

现代药理学研究表明中药通过减轻炎症、免疫调节作用缓解神经病理改变从而加强神经修复。关于椎间盘退变性疾病行中药治疗的机制研究[26]：①本方通过加快大鼠模型患肢肌力、运动及感觉的复原可起到减弱炎性反应的作用;②神经根压迫症状的缓解;③自身免疫功能的调节作用。药理研究还证实，独活寄生汤在免疫调节、血管扩张、抑制炎症、减缓疼痛等方面作用显著[27]。根据独活寄生汤在临床应用现况与降低IL、肿瘤坏死因子、NO等的功用，可推知其镇痛发挥作用可能与影响P38MAPK磷酸化，抑制IL-1作用有关。通过对P38MAPK 磷酸化的有效抑制，减轻NO、前列腺素E2、MMPs对纤维环的破坏，延缓细胞凋亡进程[28]。

4 展望

尽管临床上治疗IVDD方法较多，但是效果难以让人满意。只有掌握椎间盘退变的病理生理特点，通过阻断退变的病理过程才能从根本上防治IVDD。由于IVDD的发病机制仍然不清楚，IVDD的具体发病机制及有效的治疗仍将是椎间盘退变性疾病的研究方向。

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（收稿日期：2018-11-08  本文编辑：金   虹）