均三乙苯的Blanc溴甲基化反应研究

雷 宁, 王东平,2, 马婉莹, 王康军, 丁 茯

(1.沈阳化工大学 化学工程学院， 辽宁 沈阳 110142；2.大连理工大学 精细化工国家重点实验室， 辽宁 大连 116024)

溴甲基芳烃是有机合成中一类非常有用的中间体，通过官能团转化可以方便地合成醇、醛、胺、腈及金属有机化合物等，在医药、农药和染料等领域有着广泛的应用.由于芳烃的溴甲基比氯甲基具有更高的反应活性，它们更易于与各种亲核试剂反应生成相应的取代物，因此,溴甲基芳烃的合成备受有机化学家的关注.

近年来，均三乙苯的三溴甲基化反应受到人们的关注[1].这是因为他们的产物1,3,5-三溴甲基-2,4,6-三乙基苯可以方便地引入各种官能化基团，生成具有特定功能的树枝状、笼状、杯状化合物等，可用于分子识别[2]、生化[3]以及超分子化学[4]等.此外，均三乙苯的二溴甲基化产物1,3-二溴甲基-2,4,6-三乙基苯也逐渐引起人们的注意，因为它的衍生物可用于合成多金属核圆形螺旋体[5].它的类似结构1,3-二溴甲基-2,4,6-三甲基苯和1,3-二溴甲基-5-甲基-2,4,6-三乙基苯，通过引入特定的官能化基团可分别被用于制备金属簇[6]和不对称催化反应[7].然而，相对于均三乙苯的三溴甲基化反应，二溴甲基化反应难以控制，易生成含单溴甲基化和三溴甲基化产物的混合产物，不利于分离与放大.目前文献报道的方法都需要进一步纯化(如柱色谱层析)才能得到纯的二溴甲基化产物.本文以苯为原料，通过傅克烷基化生成均三乙苯，然后通过Blanc溴甲基化反应生成单溴甲基化产物(1)、二溴甲基化产物(2)和三溴甲基化产物(3)，重点研究二溴甲基化的反应条件.

1 实验部分

1.1 主要试剂和仪器

苯(AR)、溴乙烷(AR)、无水三氯化铝(AR)、多聚甲醛(AR)，国药集团化学试剂有限公司；锌粉(AR)，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；质量分数为33 %的溴化氢乙酸溶液，萨恩化学技术(上海)有限公司；薄层层析硅胶板，烟台江友硅胶开发有限公司.ARX-500核磁共振仪(CDCl3溶剂，TMS内标)，Bruker.

1.2 合成路线

合成路线加下：

1.2.1 均三乙苯的合成

将无水三氯化铝(0.34 mmol,45.3 g)加入到连有酸性气体吸收装置的反应瓶中，并将反应瓶置于冰水浴中冷却.边搅拌边滴加溴乙烷(0.59 mol,64.3 g)，然后缓慢滴加苯(0.32 mmol,25.0 g).待泡沫消失后，滴加剩余的溴乙烷(0.39 mol,42.5 g).移除冰水浴，反应自然升温到室温，并反应12 h.将反应混合物倒入冰水混合物中，然后用叔丁基甲醚萃取.分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干，得黄色油状物.减压蒸馏得到无色透明油状产物均三乙苯(46.2 g)，摩尔产率89.0 %.薄层色谱层析Rf(TLC)=0.8[V(正己烷)∶V(二氯甲烷)=10∶1].1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ=1.25(t,9H),2.63(q,6H),6.89(s,3H).13C NMR(125 MHz,CDCl3):δ=15.7,28.9,124.9,144.3.

1.2.2 均三乙苯的Blanc溴甲基化反应

方法1：质子酸催化的Blanc溴甲基化反应

将均三乙苯(6.2 mmol,1.0 g)、多聚甲醛(24.8 mmol,0.74 g)和乙酸(8 mL)加入到反应瓶中，然后边搅拌边滴加质量分数为33 %的溴化氢乙酸溶液20 mL.升温到指定温度，薄层色谱层析法[TLC，V(正己烷)∶V(二氯甲烷)=10∶1]跟踪反应.单溴化产物和二溴化产物后处理：降至室温，加入水20 mL，然后用二氯甲烷萃取.分离有机相，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、旋干得到产品.三溴化产物反应后处理：降至室温，过滤得到析出的白色固体，水洗，真空干燥得到产物.

方法2：Lewis酸和质子酸联合催化的Blanc溴甲基化反应

将锌粉(7.6 mmol,0.5 g)和乙酸(8 mL)加入到反应瓶中，然后边搅拌边滴加质量分数为33 %的溴化氢乙酸溶液5 mL.在锌粉完全溶解后，加入均三乙苯(6.2 mmol,1.0 g)、多聚甲醛(24.8 mmol,0.74 g)和质量分数为33 %的溴化氢乙酸溶液15 mL.升温到指定温度，TLC跟踪反应.反应后处理同方法1.

1-溴甲基-2,4,6-三乙基苯，反应条件：n(均三乙基苯)∶n(多聚甲醛)∶n(锌粉)=1∶2∶1，温度为10 ℃，反应时间为1 h.摩尔产率：86 %.Rf(TLC)=0.7[V(正己烷)∶V(二氯甲烷)=10∶1].1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ=1.23(t,3H),1.30(t,6H),2.61(q,2H),2.77(q,4H),4.63(s,2H),6.92(s,2H).13C NMR(125 MHz,CDCl3):δ=15.3,15.4,25.7,28.6,28.7,126.3,129.9,143.6,145.1.

1,3-二溴甲基-2,4,6-三乙基苯，反应条件：n(均三乙基苯)∶n(多聚甲醛)∶n(锌粉)=1∶4∶1，温度为85 ℃，反应时间为4～8 h.摩尔产率：83 %.Rf(TLC)=0.6[V(正己烷)∶V(二氯甲烷)=10∶1].1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ=1.30(t,6H),1.34(t,3H),2.77(q,4H),2.94(q,2H),4.60(s,4H),6.98(s,2H).13C NMR(125 MHz,CDCl3):δ=15.0,15.8,22.4,25.8,28.6,127.5,131.3,143.4,144.8.

1,3,5-三溴甲基-2,4,6-三乙基苯，反应条件：n(均三乙基苯)∶n(多聚甲醛)∶n(锌粉)=1∶10∶1，温度为95 ℃，反应时间为48 h.摩尔产率：72 %.Rf(TLC)=0.4[V(正己烷)∶V(二氯甲烷)=10∶1].1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ=1.35(t,9H),2.95(q,6H),4.58(s,6H).13C NMR(125 MHz,CDCl3):δ=15.6,22.8,28.6,132.7,145.0.

2 结果与讨论

2.1 均三乙苯的合成

在Lewis酸AlCl3催化的苯与溴乙烷的傅克烷基化反应中，乙基是一个邻对位定位基，且是活化基团，因此，反应初始阶段优先生成多元取代苯1,2,4-三乙基苯，此时反应主要受动力学控制.但是，傅克烷基化反应是可逆的，在强活性催化剂AlCl3作用下，烷基苯发生失烷基化反应，然后发生再烷基化反应，最终生成具有较低位阻的更为稳定的互为间位的1,3,5-三乙基苯，此时反应主要受热力学影响.

2.2 均三乙苯的Blanc溴甲基化反应

均三乙苯的三溴甲基化反应是在多取代苯的剩余位置全部引入溴甲基，因此，只需要通过提高反应温度、增加三聚甲醛的投料量以及延长反应时间，就可以相对容易地控制反应，得到单一的目标化合物.实验取得了与文献相似的收率[1].类似，均三乙基苯的单溴甲基化反应只需要引入一个溴甲基，可以通过降低反应温度、减少三聚甲醛的投料量以及缩短反应时间，可获得纯的目标化合物.实验得到了与文献类似的收率[7].而二溴甲基化反应的控制则相对困难一些.这是因为底物溴甲基化的过程是连串反应，如何使单溴甲基化产物充分地转化为二溴甲基化产物，同时避免二溴甲基化产物过度反应导致三溴甲基化产物的生成，是控制反应按预期方向进行的关键问题.相关文献中的二溴甲基化反应采用如下策略：(1)先在5位引入甲基，然后通过醋酸催化的Blanc二溴甲基化反应生成1,3-二溴甲基-5-甲基-2,4,6-三乙基苯[7]；(2)在高温下，如130 ℃，通过醋酸催化的Blanc溴甲基化反应生成单溴甲基化和三溴甲基化的混合产物，然后通过柱层析色谱分离[8].现主要研究Lewis酸、温度、反应物配比对二溴甲基化反应的影响，以期得到能单一生成二溴甲基化产物的反应条件.

2.2.1 Lewis酸对均三乙苯Blanc二溴甲基化反应的影响

Blanc溴甲基化反应中，有机酸乙酸即起溶剂作用，又起着催化作用.在反应中，如果单独使用乙酸，需要较高的温度(如130 ℃)和较长的反应时间(18 h)，如此高温和长时间反应，三溴甲基化副反应容易发生，导致产品分离困难以及产率较低[8].考虑到实际应用，首先考察Lewis酸对反应的影响.反应条件：n(均三乙苯)∶n(多聚甲醛)∶n(锌粉)=1∶4∶1，50 ℃.在反应体系中，三种溴甲基化产物的薄层色谱层析(TLC)跟踪结果见表1.

表1 Lewis酸对反应的影响

由表1可知：不含锌粉时，即使反应3 d，仍有部分单溴甲基化产物；而在锌粉存在时，反应20 h后就会单一地生成二溴甲基化产物，反应3 d后，才会有痕量的三溴甲基化产物.这说明在反应中，锌粉首先与氢溴酸反应生成Lewis酸ZnBr2，ZnBr2起催化剂作用，催化亲电加成反应，促进了反应的进行.

2.2.2 温度对均三乙苯Blanc二溴甲基化反应的影响

反应条件：n(均三乙苯)∶n(多聚甲醛)∶n(锌粉)=1∶4∶1.在反应体系中，3种溴甲基化产物的TLC跟踪结果见表2.

由表2可知：在低温30 ℃时，即使反应40 h，仍有部分单溴甲基化产物；在50 ℃时，反应20 h后，单溴甲基化产物消失，全部转化为二溴甲基化产物；而在85 ℃时，反应4 h后，单溴甲基化产物就全部消失，单一地转化为二溴甲基化产物，延长反应时间8 h后，会观察到痕量的三溴甲基化产物.这说明，随着温度升高，反应速度明显加快.考虑到实际应用，优选温度为85 ℃，反应时间为4～8 h.

表2 温度对反应的影响

2.2.3 多聚甲醛投料摩尔比对均三乙苯Blanc二溴甲基化反应的影响

反应条件：n(均三乙苯)∶n(锌粉)=1∶1，85 ℃.在反应体系中，三种溴甲基化产物的TLC跟踪结果见表3.

表3 多聚甲醛投料摩尔比对反应的影响

由表3可知：多聚甲醛的投料量对反应的影响较小，在反应4 h后，单溴甲基化产物几乎全部消失，原料基本上全部转化为二溴甲基化产物；但是随着反应时间的延长，逐渐生成三溴甲基化产物；当多聚甲醛与均三乙苯、锌粉的摩尔比为4时，反应生成纯的二溴甲基化产物持续时间最长.因此，考虑到实际应用，优选多聚甲醛与均三乙苯、锌粉的摩尔比为4.

通过以上探索，优选的二溴甲基化反应条件为：n(均三乙苯)∶n(多聚甲醛)∶n(锌粉)=1∶4∶1，温度为85 ℃，反应时间为4～8 h.此条件下，反应通过常规的简单处理后即可得到纯的二溴甲基化产物，避免了此前报道方法繁琐的产品纯化步骤.

3 结 论

苯与溴乙烷在强活性催化剂AlCl3作用下生成热力学稳定的均三乙基苯，后者通过控制Blanc溴甲基化反应条件可以单一地生成单溴甲基化、二溴甲基化和三溴甲基化产物.其中二溴甲基化反应的优选条件为n(均三乙苯)∶n(多聚甲醛)∶n(锌粉)=1∶4∶1，温度为85 ℃，反应时间为4～8 h.该反应通过Lewis酸与质子酸联合催化，不需要特殊纯化方法就可以得到纯的二溴甲基化产物，这为基于1,3-二溴甲基-2,4,6-三甲基苯的官能化研究奠定了基础.