维格列汀联合门冬胰岛素30注射液对肥胖型2型糖尿病患者胰岛β细胞功能及血清糖化血红蛋白水平的影响

李 蕊，金晓娜，张党锋

目前，2型糖尿病已成为临床常见多发病之一，其中80%的患者伴有超重或肥胖，除通过饮食调理及适当运动等途径来控制体质量和改善血糖外，大多数患者采取口服降糖药物或注射胰岛素进行治疗[1，2]。但口服传统单一降糖药物治疗肥胖型2型糖尿病的靶向性不足，不能有效解决胰岛β细胞功能不断下降的问题，从而影响患者服药的依从性，导致血糖控制效果较差[3，4]。维格列汀是一种长效二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制药，不仅降糖效果理想，还能够降低重度低血糖的发生风险，近年来临床上采用维格列汀治疗2型糖尿病的病例逐渐增多[5，6]。本研究旨在探讨维格列汀联合门冬胰岛素30注射液对肥胖型2型糖尿病患者胰岛β细胞功能及血清HbA1c、VASPIN水平的影响，为临床治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2017-03至2018-07西安交通大学第一附属医院收治的肥胖型2型糖尿病患者157例，按照随机数字表法分为对照组(n=78例)与联合治疗组(n=79例)。 纳入标准：(1)符合2型糖尿病诊断标准[7]；(2)体质量指数28～32 kg/m2；(3)患者或家属知晓本研究且签署同意书。 排除标准：(1)对维格列汀过敏者；(2)存在认知障碍及精神疾病者；(3)合并心功能不全者；(4)意识障碍者；(5)肝、肾功能严重低下者；(6)依从性差不能配合完成治疗者。两组患者的临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过。

项目联合治疗组(n=79)对照组(n=78)t/χ2P性别(n;%) 男47(59.49)44(56.41)0.1530.695 女32(40.51)34(43.59)病程(年)8.67±1.569.04±1.821.3680.173年龄(岁)57.51±5.7858.19±6.130.7150.476是否合并高血压(n;%) 是17(21.52)18(23.08)0.0550.814 否62(78.48)60(76.92)体质量指数( kg/m2)30.02±2.1129.45±2.360.4360.662

1.2 方法 两组患者治疗前均进行糖尿病知识健康教育、调理饮食及运动指导等基础干预。(1)对照组：分别于早、 晚餐前皮下注射门冬胰岛素30注射液(诺和诺德制药有限公司，批准文号S20133006)，剂量16～36 U/次，连续治疗12周。(2)联合治疗组：在对照组治疗的基础上，口服维格列汀(Novartis Farmaceutica S.A公司，批准文号H20170023)，剂量50 mg/次，2次/d。连续服用12周。

1.3 检测方法 分别于治疗前和治疗12周后，采集清晨空腹静脉血3 ml， 3000 r/min离心，10 min，取血清，采用放射免疫法检测FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-β及VASPIN水平，试剂盒购于上海继锦化学科技有限公司。

1.4 疗效标准及观察指标 HbA1c标准[8]：(1)达标， HbA1c≤7.0% ；(2)控制理想，HbA1c≤6.5% ；(3)未达标，HbA1c>7.0%；(4)低血糖，HbA1c≤3.5%。 统计两组临床疗效、低血糖发生率及不良反应发生率，并比较治疗前后血清FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-β及VASPIN水平。

2 结 果

2.1 临床疗效对比 联合治疗组HbA1c达标率、控制理想率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；联合治疗组未达标及发生低血糖率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组肥胖型2型糖尿病患者的HbA1c疗效比较 (n；%)

注：与对照组比较，①P<0.05

2.2 FPG、2 hPG及HbA1c水平比较 治疗前两组FPG、2 h PG及HbA1c水平比较差异无统计学意义，治疗12周后两组FPG、2 h PG及HbA1c水平均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)，联合治疗组与对照组比较明显降低，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

组别例数HbA1c(%)2 h PG(mmol/L)FPG(mmol/L)联合治疗组79 治疗前11.03±1.5214.16±2.129.10±1.29 治疗后6.21±0.63①②6.78±0.34①②5.46±0.42①②对照组78 治疗前10.96±1.2113.93±1.998.97±1.43 治疗后7.03±0.81①7.36±0.49①5.90±0.51①

注：与治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05

2.3 血清HOMA-β及VASPIN水平比较 治疗前两组血清HOMA-β及VASPIN水平差异无统计学意义；治疗后两组患者的血清HOMA-β及VASPIN水平高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；联合治疗组明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表4)。

组别例数HOMA-βVASPIN(μg/L)联合治疗组79 治疗前21.17±8.640.60±0.16 治疗后76.38±17.46①②0.98±0.21①②对照组78 治疗前20.93±9.860.57±0.13 治疗后58.37±10.24①0.75±0.18①

注：与治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05

2.4 不良反应比较 联合治疗组不良反应总发生率为5.06%，与对照组的2.56%比较，差异无统计学意义(表5)。

表5 两组肥胖型2型糖尿病患者不良反应比较 (n；%)

3 讨 论

临床研究发现，多数肥胖型2型糖尿病患者对胰岛素抵抗较明显，但随着病程的延长，胰岛β细胞功能逐渐下降甚至衰竭，血糖往往难以控制，甚至长期处于高血糖状态[9]，同时可能伴有多种慢性病，进而损伤神经、心脏、肾、眼部等器官[10，11]，极大影响患者的生活质量。

门冬胰岛素30注射液属双相胰岛素类似物之一，主要是通过其分子和脂肪细胞上的胰岛素受体结合来促进葡萄糖的吸收与利用，从而抑制肝脏葡萄糖输出，实现控制血糖的目的。门冬胰岛素30注射液具有皮下吸收快的优势，注射后15 min即可发挥药效，但单一用药仍不能满足临床需求[12-14]。许翎等[15]报道，维格列汀联合门冬胰岛素治疗老年2型糖尿病患者，能显著降低其空腹C肽、餐后C肽水平，且能降低低血糖的发生率。维格列汀是一种DPP-4抑制药，具有高度选择性，其能延缓活性DPP-4蛋白的降解速度，增加葡萄糖依赖性促胰岛素激素及胰高血糖素样肽浓度，同时能对胰岛β细胞发挥直接作用，加快β细胞生长繁殖，减少β细胞凋亡，从而改善患者的FPG、2 h PG、HbA1c水平[16，17]。另外，维格列汀也对中枢神经发挥增强饱腹感、降低食欲的作用，同时具有减少肝糖输出、减慢胃排空、调节血脂、降低收缩压、改善血管内皮功能的作用[18]。

本研究发现，联合治疗组HbA1c达标率为41.77%，明显高于对照组的25.64%，联合治疗组HbA1c控制理想率也较对照组高，联合治疗组治疗12周后FPG、2 h PG、HbA1c水平均明显低于对照组。证明维格列汀联合门冬胰岛素30注射液治疗肥胖型2型糖尿病患者效果确切，能改善血糖水平和保护胰岛β细胞功能。原因可能在于：维格列汀与门冬胰岛素30注射液联合应用能抑制DPP-4活性，阻断胰高血糖素样肽1降解，提升机体胰高血糖素样肽1水平，进而保护胰岛β细胞功能，增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素生成及释放，从而控制血糖[19]。本研究联合治疗组低血糖发生率3.80%明显低于对照组的14.10%，且两组不良反应总发生率均较低。可见维格列汀联合门冬胰岛素30注射液治疗肥胖型2型糖尿病患者是安全的，能够减少低血糖事件的发生[20]。

VASPIN是一种与胰岛素敏感性相关的脂肪细胞因子，其水平异常可造成糖代谢受损、胰岛素敏感性降低，提示VASPIN与胰岛素抵抗及2型糖尿病发生进展均存在关联。另外，VASPIN与肥胖亦相关，能增高肥胖患者葡萄糖清除率，降低其胰岛素敏感性，可下调瘦素、脂联素表达水平。本研究联合治疗组治疗后VASPIN水平较对照组高，可见维格列汀联合门冬胰岛素30注射液治疗肥胖型2型糖尿病患者能改善血清VASPIN水平。

综上所述，维格列汀联合门冬胰岛素30注射液治疗肥胖型2型糖尿病患者疗效确切，能改善患者的血糖和VASPIN水平，保护胰岛β细胞功能，降低低血糖事件发生率。但本研究还存在样本量较少，且未进行长期随访等问题，下一步将多渠道扩大样本量进行更深入地研究。