合并脂肪肝对慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗后病毒学应答的影响

武丽萍 李鸿彬 许晓东

有研究指出慢性乙型肝炎(CHB)患者并发脂肪肝可能与宿主代谢存在关联，但具体机制尚未完全明确，未来需进一步证实[1-2]。临床研究发现,CHB患者一旦合并脂肪肝，即便经抗病毒治疗，病毒学应答仍然欠佳[3]。但另有研究认为抗病毒疗效与脂肪肝的发生无明显关联，其主要与病毒载量相关[4]。由此可见，医学研究中对CHB并脂肪肝患者抗病毒治疗疗效的认知存在争议。本次研究着重分析CHB并脂肪肝患者抗病毒治疗后病毒学应答的影响，便于进一步了解患者病情，采取措施改善预后，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取河南省直第三人民医院与郑州市第十五人民医院消化内科2013年1月—2018年1月收治的CHB患者2 000例，根据患者是否合并脂肪肝，分成脂肪肝组(n=1 714)、CHB组(n=286)。脂肪肝组男性981例，女性733例，年龄24～79岁，平均(43.75±14.75)岁；体质指数(18～25)kg/m2，平均(22.14±1.27)kg/m2；炎症分级：G1期312例、G2期458例、G3期944例。CHB组男性159例，女性127例，年龄22～80岁，平均(44.18±13.87)岁；体质指数(18～26)kg/m2，平均(22.28±1.31)kg/m2；炎症分级：G1期51例、G2期74例、G3期161例。研究方案经本院伦理委员会通过，两组基线资料比较无统计学意义(P>0.05)。

二、纳入与排除标准

(一)纳入标准 ①脂肪肝符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[5]中的标准，CHB符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[6]中的标准；②既往无饮酒史；③入院前3个月内无抗病毒治疗史；④HBsAg呈阳性，且持续时间≥6个月；⑤病例资料齐全；⑥知情同意。

(二)排除标准 ①其他类型的肝炎；②肾、脑、肺等脏器病变；③因酒精、药物所致肝病；④长期使用激素；⑤恶性肿瘤；⑥自身免疫性疾病。

三、抗病毒治疗 恩替卡韦(国药准字：H20100019，正大天晴药业集团股份有限公司)：口服，0.5 mg/次，1次/d；阿德福韦酯(国药准字：H20080032，齐鲁制药有限公司)：口服，10 mg/次，1次/d。治疗48周，在疗程满后入院复查。

四、观察指标 ①血清学指标检测：分别在治疗前、疗程满后各测1次，采集3 mL空腹静脉血，离心20 min(3 000 r/min)，分离血清，利用全自动生化分析仪(BS-490 迈瑞)测定血清谷丙转氨酶(ALT)、白蛋白(Alb)、总胆红素(TBil)、谷草转氨酶(AST)水平。②抗病毒应答评价：参考《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[6]进行评估，在疗程满后，HBV DNA低于105拷贝/mL，血清HBeAg消失，则提示病毒学应答。分别于12、24、36、48周观察病毒学应答情况。③以患者疗程满后是否出现病毒学应答为因变量，以性别、年龄、体质指数、炎症分级、ALT(治疗前)、Alb(治疗前)、TBil(治疗前)、AST(治疗前)、有无脂肪肝为自变量，利用logistic回归模型分析患者无病毒学应答的危险因素。

结 果

一、两组治疗前、后血清学指标比较 治疗前两组间各指标比较无差异(P>0.05)，治疗后，两组ALT、TBil、AST低于治疗前，Alb高于治疗前，但脂肪肝组ALT、TBil、AST仍高于CHB组，Alb低于CHB组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

二、两组病毒学应答比较

在治疗前，两组各时点病毒学应答比较无显著差异(P>0.05)，脂肪肝组治疗36周、48周的病毒学应答率显著低于CHB组(P<0.05)，见表2。

三、患者无病毒学应答的多因素分析将性别、年龄等变量纳入logistic回归模型，并进行量化赋值。以疗程满后是否出现病毒学应答为因变量，各指标作为自变量，logistic回归分析结果提示脂肪肝、ALT≥174 U/L、Alb<30 g/L、TBil≥91 μmol/L、AST≥175 U/L是无病毒学应答的危险因素(P<0.05)，见表3。

表1 两组治疗前、后血清学指标比较(±s)

表2 两组病毒学应答比较[n(%)]

表3 患者无病毒学应答的多因素分析

讨 论

本研究针对所有患者给予抗病毒治疗，结果提示经治疗后，患者的血清ALT、Alb、TBil、AST水平较治疗前均改善。目前，临床针对CHB患者主要采用抗病毒治疗，目的在于对HBV复制进行抑制，预防传染，减轻肝脏病变，延缓并发症(如肝衰竭、肝硬化等)发生。在本研究中，患者治疗后血清ALT、TBil、AST下调，血清Alb上调提示肝功能改善，表明采用恩替卡韦联合阿德福韦酯的效果较理想。而合并脂肪肝的患者经治疗后，血清ALT、TBil、AST仍高于CHB患者，且血清Alb低于CHB患者，提示脂肪肝会影响抗病毒疗效。研究表明西方国家脂肪肝发病率约20%～33%，我国发达城市脂肪肝发病率约为15%，其发病与生活习惯、饮食结构等密切相关[7]。既往有研究认为若肝内存在大量脂肪沉积，则会导致肝细胞形态扭曲，致使肝细胞膜与药物接触面积缩小，从而影响疗效[8]，这为本研究结论提供了理论支持。

笔者通过分析两组患者治疗12、24、36、48周的病毒学应答情况，发现在治疗12、24周后，组间病毒学应答率未见显著差异。但在治疗36、48周后，合并脂肪肝患者的病毒学应答率低于单纯CHB患者。研究表明病毒学应答与肝细胞免疫能力密切相关[9]。因此，笔者推测CHB患者合并脂肪肝后，可能导致其肝功能免疫能力低下，从而影响抗病毒疗效。另有研究提示胞浆中HBcAg可将细胞免疫效应激活，促使受感染肝细胞被破坏[10]。基于此，笔者认为在抗原表达未出现差异的情况下，脂肪肝可导致肝组织内HBcAg表达下调，继而致细胞免疫效应被激活的能力削弱，导致抗病毒疗效受到干扰。

本研究证实脂肪肝的发生会降低CHB患者抗病毒疗效，而且经logistic回归性分析证实其为无病毒学应答的影响因素，这也是此次研究创新之处。为了改善这类患者病情，临床需加强针对性处理，不仅要给予抗病毒干预，而且需改善代谢紊乱，指导减重，减轻肝脏损害。由于脂肪肝对患者抗病毒疗效的影响较大，临床可通过加强对脂肪肝的治疗，提高应答率。

综上，脂肪肝会降低CHB患者的治疗效果，使病毒学应答下调。因此，在未来的治疗中，医师不仅要重视抗病毒治疗，而且需纠正脂肪肝症状。本研究也有不足，如干预疗程短，且尚未对脂肪肝严重度予以分级，笔者未来将延长疗程，分析脂肪肝严重度对抗病毒疗效的影响。