不同中医证候类风湿关节炎患者28关节肌肉骨骼超声表现差异分析

陈光耀，胡琪，徐愿，郑思思，马骁，罗静，陶庆文*

类风湿关节炎（RA）是一种慢性系统性自身免疫性疾病，其在人群中发病率为0.5%～1.0%［1］。RA基本病理改变为滑膜炎及血管翳的形成，并进一步损害软骨、软骨下骨、韧带等关节结构［2］。持续未经控制的RA常导致关节的损伤、畸形及强直，并最终导致关节功能丧失。肌肉骨骼超声能够观察关节周围及软组织结构，并有效地评估关节滑膜炎、关节腔积液、骨侵蚀、软骨退变等，因其灵敏度高、无辐射、性价比高等特点，在RA的疾病活动度评估及诊断中占据重要地位［3］。

作为辨证论治的核心，中医证候在指导选方用药中具有举足轻重的地位。同时研究表明不同中医证候患者在炎性指标、疾病活动度及对抗风湿药物的应答反应等方面均具有一定的差异［4］。肌肉骨骼超声能够观察肌肉、骨骼、肌腱等人体内部结构的改变，被认为是中医望诊的延伸，前期研究表明其与中医证候有着一定的关联，能够从一定程度上为RA的辨证论治提供客观的依据［5-8］。本研究探究湿热痹阻证、肝肾亏虚证、寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证RA患者疾病活动度指标及28关节肌肉骨骼超声下表现，以期进一步为中医证候客观化提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年4月—2018年4月在中日友好医院中医风湿病科住院及于门诊就诊的RA患者120例为研究对象。纳入标准：（1）符合美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）修订的RA诊断标准［9］；（2）18～75周岁；（3）无严重的畸形或关节功能丧失。排除标准：（1）合并系统性红斑狼疮、银屑病关节炎等其他风湿性疾病；（2）合并其他重要脏器疾病；（3）关节创伤或关节置换患者；（4）妊娠期或哺乳期妇女。本研究经过中日友好医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 中医证候辨证分型及临床资料提取 参照《中药新药临床研究指导原则》［10］将患者分为湿热痹阻证、肝肾亏虚证、寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证4大临床常见证候类型。其中湿热痹阻证主要表现为：关节肿痛，发热，关节屈伸不利，晨僵，关节畸形，口渴，汗出，小便黄，大便干，舌质红，苔黄厚腻，脉滑数或弦滑；肝肾亏虚证主要表现为：关节肿胀或酸痛，关节屈伸不利，晨僵，关节畸形，面色㿠白，精神疲惫，腰膝酸软，舌质淡，苔白，脉沉细弱；寒湿痹阻证主要表现为：关节冷痛而肿胀，遇寒加重，得热痛减，关节屈伸不利，晨僵，关节畸形，口淡不渴，恶风寒、阴雨天加重，肢体沉重，舌质淡，苔白，脉弦紧；痰瘀痹阻证表现为：关节肿胀刺痛或夜间尤甚，关节屈伸不利，晨僵，关节畸形，皮下硬结，关节局部晦暗，肌肤干燥无光泽或肌肤甲错，妇女月经量少或闭经，舌质紫暗、有瘀斑或瘀点，脉沉细涩。患者纳入研究后由2名主任医师依据《中药新药临床研究指导原则》［10］对患者进行辨证分型，如出现不同意见，由第3名主任医师进行综合分析并提出意见。入组后收集患者性别、年龄、病程、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、抗环瓜氨酸多肽抗体（ACPA）、类风湿因子（RF）〔由于ACPA与RF是呈指数级进行增加的，为处理数据方便，本研究使用ln（ACPA+1）及ln（RF+1）进行数据统计〕，并由1名主治及以上职称医师进行体格检查及问诊〔记录28关节压痛关节数目（TJC28）、28关节肿胀关节数目（SJC28）及使用VAS法获得的患者一般情况（GH）自我评估得分〕，并依据公式计算28关节疾病活动度（DAS28），。

1.2.2 肌肉骨骼超声检查 由经过专业培训并有5年以上从业经历的风湿科医生依据《风湿性疾病的肌肉骨骼超声——标准化操作及应用》［11］按照标准体位对掌指间关节、近端指间关节、腕关节、肘关节、肩关节、膝关节28关节进行超声检查，记录其滑膜炎关节数、滑膜炎积分、多普勒血流信号（PD）关节数、PD积分、骨侵蚀关节数。其中滑膜炎定义为关节腔内超声检查异常低回声，不可移动，难以压缩。依据SZKUDLAREK等［12］提出的滑膜炎半定量评价标准评估滑膜炎积分，即0级：无滑膜增生；1级：滑膜轻度增生，但不超过骨面最高连线；2级：滑膜增生超过骨面最高连线，不超过骨干；3级：滑膜增生超过了骨面最高连线，并且延伸超过一侧的骨干。PD指滑膜炎区域彩色多普勒血流显像（CDFI）可探及血流信号；依据SZKUDLAREK等［12］提出的半定量法评价PD积分，0级：正常；1级：单一血流信号；2级：融合的血流信号＜1/2区域；3级：融合的血流信号＞1/2区域。骨侵蚀定义为2个垂直平面的关节腔的骨皮质不连续，在超声探查得到可疑骨侵蚀时，将探头旋转90°，并从另一垂直平面扫描，若发现骨侵蚀则记为1，未发现骨侵蚀则记为0［13］。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件包进行数据分析。计量资料进行Shapiro-Wilk正态分布检验，符合正态分布则以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；不符合正态分布则以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 120例患者中，男13例、女107例，平均年龄（53.6±14.5）岁，平均病程56（36，144）个月，DAS28（3.43±1.03），中医证候辨证分型：湿热痹阻证42例、肝肾亏虚证32例、寒湿痹阻证25例、痰瘀痹阻证21例。

2.2 不同中医证候辨证分型患者临床资料比较 不同中医证候辨证分型患者性别、年龄、ln（ACPA+1）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；不同中医证候辨证分型患者病程、CRP、ESR、ln（RF+1）、TJC28、SJC28、GH自我评估得分、DAS28比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中肝肾亏虚证患者病程长于湿热痹阻证、痰瘀痹阻证患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；肝肾亏虚证、寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证患者CRP、ESR、ln（RF+1）、SJC28、GH自我评估得分、DAS28低于湿热痹阻证患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证患者TJC28低于湿热痹阻证患者，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.3 不同中医证候辨证分型患者肌肉骨骼超声检查指标比较

不同中医证候辨证分型患者滑膜炎关节数、滑膜炎积分、PD关节数、PD积分、骨侵蚀关节数比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中湿热痹阻证、肝肾亏虚证患者滑膜炎关节数、滑膜炎积分大于寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；湿热痹阻证患者PD关节数、PD积分大于肝肾亏虚证、寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；湿热痹阻证患者骨侵蚀关节数小于肝肾亏虚证患者，大于寒湿痹阻证患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；肝肾亏虚证患者骨侵蚀关节数大于寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证患者，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

3 讨论

RA以虚、寒、湿、热、瘀、痰为最常见证候因素，本研究结合相关资料采用湿热痹阻证、肝肾亏虚证、寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证对RA进行分类［14］。结合文献，与超声相关的中医证候的研究目前多采用单个对称关节，如腕关节、膝关节等［6-7］，但RA患者多具有多关节损害特征，因此评估单个关节无法完全反映出个体超声特点。本研究采用肌肉骨骼超声评估RA患者28关节的病理改变，更加精确地反映了RA患者整体超声特点。

CRP与ESR均为反映患者炎症水平的主要指标，与RA患者关节肿胀、晨僵等典型症状具有相关性，在RA目标管理及临床治疗选择策略中占据重要地位；ACPA、RF是与RA密切相关的抗体，同时RF在一定程度上与疾病活动相关；DAS28能够准确并客观地反映RA患者的临床疾病活动状态；因此本研究纳入上述指标［15］。本研究结果显示，肝肾亏虚证、寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证患者CRP、ESR、ln（RF+1）、DAS28低于湿热痹阻证患者，提示在RA目标管理及达标治疗中，中医证候在中西药物的选择应用中具有一定的指导意义。湿热邪气，痹阻于经脉，故周身痛重，邪热稽留体内，耗伤津液而引起口干、口渴、小便黄、大便干等症状，对患者的生活状态造成了极大影响，故湿热痹阻证患者GH自我评估得分高于肝肾亏虚证、寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证患者。湿热邪气，滞留关节，引起关节的肿胀、疼痛，故湿热痹阻证患者SJC28高于肝肾亏虚证、寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证患者，TJC28高于寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证患者。提示湿热痹阻证RA患者处于高疾病活动度状态，治疗活动期的RA当以清热利湿为要，与张楠等［16］观点相似。

RA被认为是本虚标实，人体正气虚弱，风、寒、湿、热、痰、瘀等邪客于关节，合而为痹。热为阳邪，其性燔灼，邪客关节，损伤经筋，进而蚀骨。前期研究表明，多普勒超声下血流状况是关节热证的直观表现，故湿热痹阻证患者PD关节数、PD积分大于肝肾亏虚证、寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证患者。而滑膜炎被认为是邪客于关节的主要病理表现，较之于寒、湿、痰、瘀之邪，热邪对关节的损伤较为严重，故湿热痹阻证患者滑膜炎关节数、滑膜炎积分大于寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证患者。肾主骨，生髓，肾气旺盛，则精充髓满，骨则强劲有力；若肾气亏虚，精亏髓少，骨失所养而致骨质疏松或骨破坏，骨侵蚀是RA的标志，尤其在RA的晚期可出现较多的骨质破坏［17］。RA迁延日久，伤及肝肾，而出现肝肾亏虚症状，故肝肾亏虚证患者病程长于湿热痹阻证、痰瘀痹阻证患者；同时又由于肝肾亏虚证患者具有较长的病程，过程中反复发生滑膜炎，导致滑膜增厚，超声下具有慢性炎症的表现，故肝肾亏虚证患者滑膜炎关节数、滑膜炎积分大于寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证患者，由于肝肾亏虚证患者滑膜炎多为慢性，故PD关节数与PD积分与寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证患者无差异。肾精不足，骨失所养，故肝肾亏虚证患者骨侵蚀关节数大于湿热痹阻证、寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证患者。罗薇等［18］认为肝肾亏虚是RA病机的根本，故补肾应贯穿于整个RA的治疗过程中，以避免最终因骨侵蚀导致关节损毁、畸形。

表1 不同中医证候辨证分型患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data of patients with different TCM syndromes

表2 不同中医证候辨证分型患者肌肉骨骼超声检查指标比较〔M（P25，P75）〕Table 2 Comparison of musculoskeletal ultrasond indices in RA patients by the TCM syndrome

本研究仍有一定的局限性：本研究仅纳入120例RA患者，无法在证候分类的基础上进一步依据RA特点进行再分层研究；本研究为单中心研究，且纳入的研究对象以住院患者居多，可能会对结果造成一定的偏倚。未来会在本研究基础上扩大样本量，进行多中心研究，并纳入更多的RA相关临床指标，从更深层次探究RA中医证候与临床指标之间的关联，为中医辨证提供依据。

综上，RA的临床指标与中医证候具有密切关联，其中湿热痹阻证患者处于较高的疾病活动状态。同时中医证候与RA患者28关节肌肉骨骼超声下表现亦有着一定的关联，湿热痹阻证与滑膜炎及PD密切相关，而肝肾亏虚证伴随着较多的骨侵蚀关节数。未来可进一步探索RA的实验室检查、肌肉骨骼超声与中医证候要素及证候形成的相关性，以及与其他中医症状之间的联系，为客观化RA的辨证论治提供依据。

作者贡献：陈光耀、胡琪进行病例收集、数据统计和论文撰写；徐愿、郑思思进行数据分析；马骁、罗静进行论文及英文的修订；陶庆文进行研究设计、临床病例观察及论文的审校工作，对论文整体负责。

本文无利益冲突。