右美托咪定对60岁以上骨科手术患者术后谵妄的影响

俞红丽 陈明慧 孙世宇 齐 慧 傅舒昆 林福清

谵妄是一种以暂时性意识水平降低、认知功能障碍为主要特征的神经功能紊乱状态，也是老年骨科手术患者术后常见的严重并发症之一。谵妄发生后可导致意外拔管、坠床等事件的发生，也可使术后近期和远期并发症发生风险升高、住院时间延长、住院费用增加[1]。术后谵妄的发生机制尚不明确，患者的年龄、手术类型、术中麻醉和镇静情况、手术并发症等均与谵妄的发生有一定的相关性。研究[2]显示，老年骨科手术患者术后谵妄的发生率高，给予有效的心脑组织保护、积极的抗炎治疗可降低术后谵妄的发生。右美托咪定属于α2肾上腺素能受体激动剂，可起到镇静、镇痛、抑制炎性反应、保护神经、维持血流动力学稳定等作用[3]。本研究将右美托咪定用于60岁以上骨科手术患者围术期，旨在探讨右美托咪定对预防术后谵妄发生的应用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择同济大学附属第十人民医院2015年6月—2016年8月收治的择期行骨科非肿瘤手术治疗的120例60岁以上患者。纳入标准：① 美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ至Ⅲ级；② 年龄60～90岁，性别不限；③ 术前简易精神状态检查量表(MMSE)评分>24分。排除标准：① 合并严重心脑血管疾病、呼吸系统疾病、精神和神经系统疾病；② 严重心、肺、肝、肾功能不全；③ 长期使用镇静药或其他精神类药物；④ 有异常麻醉手术恢复史；⑤ 近6个月内有卒中史；⑥ 术前酗酒、长期失眠、躯体功能严重下降。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。将患者根据入院先后顺序编号，采用随机数字表法分为术中术后右美组、术中右美组和对照组，每组40例。

1.2 方法 所有患者均不使用术前药，入手术室后常规监测血压、心电图、脉搏血氧饱和度(SpO2)等指标，给予面罩吸氧。开放外周静脉通道，并输注乳酸林格液。3组患者均于麻醉诱导前进行神经阻滞麻醉。术中术后右美组、术中右美组于麻醉诱导前，给予右美托咪定0.5 μg/kg负荷量，经静脉泵10 min以上泵注完毕，随后予舒芬太尼0.4 μg/kg+丙泊酚1.5 mg/kg+顺阿曲库铵2 mg/kg进行麻醉诱导，置入喉罩，术中吸入七氟烷0.7最低肺泡有效浓度(MAC)维持麻醉，术中给予右美托咪定0.3 μg/kg直至手术缝皮结束；对照组将右美托咪定改为等量0.9%氯化钠溶液。3组术后均予患者静脉自控镇痛(PICA)，术中右美组、对照组镇痛泵用药为酒石酸布托啡诺注射液(商品名为诺扬)0.2 mg/kg，术中术后右美组为酒石酸布托啡诺注射液0.15 mg/kg+右美托咪定100 μg。必要时给予麻黄素将血压波动维持在基础值的20%以内，若发生高血压(平均动脉压相对于基础值升高>20%)则静脉注射尼卡地平；若发生心动过缓(心率<50次/min)则静脉注射阿托品，发生心动过速(心率>100次/min)则静脉注射艾司洛尔。

1.3 观察指标 ① 麻醉恢复指标：记录3组患者的自主呼吸恢复时间、拔除气管导管时间(拔管时间)、定向力恢复时间、Aldrete评分≥9分时间。② 血管活性药物用量：记录术中麻黄素、阿托品、尼卡地平和艾司洛尔等血管活性药物用量。③ 不良事件：统计3组患者术中术后心动过缓、低血压、高血压等不良事件发生情况，并记录术中血管活性药物用量。④ 血流动力学指标：在入手术室时(T0)、右美托咪定负荷量或0.9%氯化钠溶液泵注后(T1)、放置喉罩后(T2)、手术开始(T3)、术毕拔除喉罩后(T4)、出手术室时(T5)各时间点，记录3组患者的心率、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、SpO2。⑤ 镇静情况：记录3组患者术后1、6、24、48 h的Ramsay镇静评分，1分为不安静，2分为安静合作，3分为嗜睡但可听从指令，4分为处于睡眠状态但能唤醒，5分为呼吸反应迟钝，6分为处于深睡状态且呼唤不醒，其中1分为镇静不满意，2～4分为镇静满意，5～6分为镇静过度。⑥疼痛情况：记录3组患者术后1、6、24、48 h的Price-Henry疼痛评分，0分为咳嗽无痛，1分为咳嗽有疼痛，2分为安静无痛但深呼吸有疼痛，3分为静息有轻微疼痛但可忍受，4分为静息有剧烈疼痛且无法忍受。⑦ 谵妄：在麻醉苏醒期和术后1～4 d采用谵妄评定法(CAM)评估3组患者术后谵妄发生情况。CAM量表包括4项：意识状态的急性改变，病情反复波动；注意力不集中或不注意；思维紊乱；意识障碍。存在前两项加上后两项中任意1项，即为CAM阳性，表示存在谵妄。

2 结 果

2.1 临床资料 3组间患者的性别构成、年龄、体重、麻醉时间、手术时间、液体入量、术中出血量、尿量的差异均无统计学意义(P值均>0.05)，见表1。

表1 3组患者的临床资料比较 (N=40)

2.2 麻醉恢复指标比较 3组患者间自主呼吸恢复时间、拔管时间、定向力恢复时间和Aldrete评分≥9分时间的差异均无统计学意义(P值均>0.05)，见表2。

表2 3组患者的麻醉恢复指标比较

2.3 血管活性药物用量比较 术中术后右美组和术中右美组的阿托品用量显著多于对照组(P值均<0.05)，尼卡地平用量显著少于对照组(P值均<0.05)，前两组间的差异无统计学意义(P值均>0.05)。3组间麻黄素和艾司洛尔用量的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表3。

表3 3组患者血管活性药物用量比较

与对照组比较：①P<0.05

2.4 不良事件发生情况比较 术中术后右美组发生心动过缓2例(5.0%)，低血压和高血压各1例(2.5%)，无低氧血症病例；术中右美组发生心动过缓1例(2.5%)，低血压2例(5.0%)，无高血压和低氧血症病例；对照组发生低血压和低氧血症各1例(2.5%)，高血压4例(10.0%)，无心动过缓病例。3组间心动过缓、低血压、高血压和低氧血症等不良事件发生率的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

2.5 不同时间点血流动力学相关指标比较 术中术后右美组和术中右美组T1至T5时间点的心率、SBP、DBP均显著低于同组T0时间点(P值均<0.05)，两组T1至T5时间点各血流动力学指标均平稳。对照组T1、T3和T4时间点的心率，以及T1至T3时间点的SBP和DBP均显著低于同组T0时间点(P值均<0.05)。术中术后右美组和术中右美组T2、T4和T5时间点的心率，T2时间点的SBP，以及T4和T5时间点的DBP均显著低于对照组同时间点(P值均<0.05)。3组内和各组间SpO2的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表4。

表4 3组患者不同时间点血流动力学相关指标变化情况比较

1 mmHg=0.133 kPa；与同组T0时间点比较：①P<0.05；与对照组同时间点比较：②P<0.05

2.6 术后不同时间点Ramsay镇静评分和Price-Henry疼痛评分比较 术中术后右美组术后6、24、48 h的Price-Henry疼痛评分均显著低于同组术后1 h(P值均<0.05)，且逐渐降低，组内各时间点间Ramsay镇静评分的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。术中右美组和对照组术后6、24、48 h的Ramsay镇静评分均显著低于同组术后1 h(P值均<0.05)，Price-Henry疼痛评分均显著高于同组术后1 h(P值均<0.05)。术中术后右美组术后6、24、48 h的Ramsay镇静评分均显著高于对照组同时间点(P值均<0.05)，Price-Henry疼痛评分均显著低于对照组同时间点(P值均<0.05)。见表5。

表5 3组患者术后不同时间点Ramsay镇静评分和Price-Henry疼痛评分比较 分)

与同组术后1 h比较：①P<0.05；与对照组同时间点比较：②P<0.05

2.7 麻醉苏醒期和术后1～4 d谵妄发生率比较 术中术后右美组和术中右美组麻醉苏醒期均无发生谵妄病例，对照组麻醉苏醒期发生谵妄1例(2.5%)，3组间麻醉苏醒期谵妄发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。术中术后右美组、术中右美组和对照组术后1～4 d分别发生谵妄1、3、8例，谵妄发生率分别为2.5%、7.5%和20.0%，术中术后右美组术后1～4 d的谵妄发生率显著低于术中右美组和对照组(P值均<0.05)。

3 讨 论

Hempenius等[4]的研究结果显示，10%～50%的老年手术患者术后发生谵妄，这与电解质紊乱、缺血缺氧、感染、咪达唑仑类精神药物的使用、器官衰竭等多种因素有关。谵妄的发生不仅会导致住院时间延长，也提高了患者近期、远期并发症发生率和病死率。近年来，大量研究[5]结果表明，右美托咪定预防术后谵妄的效果满意。右美托咪定可起到剂量依赖性镇痛、催眠、镇静、抑制交感神经活性等作用，对心血管系统可发挥双相调节作用，使用后最初可使外周血管收缩，导致血压暂时性上升，并反射性诱发心动过缓，这主要是由右美托咪定直接激动突触后α2肾上腺素能受体而引发；持续输注可导致低血压的发生，其原因在于交感神经的兴奋性下降，迷走神经冲动增强引起血管舒张[6-8]。本研究中术中术后右美组和术中右美组均给予右美托咪定0.5 μg/kg负荷量，输注时间在10 min以上，有效防止了一过性高血压的发生。虽然右美托咪定并不直接作用于心肌，但可通过增加后负荷、减慢心率，进而减少心输出量[9]。本研究中，3组患者各项麻醉恢复指标、不良事件发生率的差异均无统计学意义，表明使用右美托咪定安全性高，不会造成呼吸抑制。

右美托咪定为高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，可起到中枢性抗交感作用，产生近似于自然睡眠状态的镇静效果，临床常将其用于ICU患者的镇静处理[10]。陈晓梅等[11]通过分析颅内肿瘤手术患者围术期血流动力学变化的情况发现，右美托咪定能有效抑制血清S100β蛋白水平的上升。S100β是谵妄和阿尔兹海默症的敏感标志物，血清S100β蛋白水平的升高与术后谵妄、认知功能障碍的发生密切相关。尽管谵妄的发生机制目前仍未完全清楚，但大脑缺血缺氧导致的中枢神经组织氧供需平衡障碍、代谢失衡是谵妄发生的重要原因。当神经细胞出现功能障碍、神经递质表达异常，可引起一系列神经功能紊乱症状，患者的认知和行为发生改变，引起谵妄。因此，保持良好的脑组织氧供和血供有助于保护神经系统正常的生理功能[12]。而右美托咪定之所以能降低术后谵妄的发生率，其机制在于其对中枢神经系统和外周的α2肾上腺素能受体起到高选择性激动作用，降低交感神经兴奋性，促使应激状态下升高的血压下降、心率减慢，减少皮质醇的释放，维持术中血流动力学的稳定性和良好的脑灌注，能有效减少术后谵妄的发生[13]。杜宁等[14]的研究还显示，右美托咪定可降低术中、术后血液乳酸值，乳酸值可反映组织灌注和氧合状况，可见，右美托咪定能保护老年骨科手术患者的循环功能。

本研究中，术中术后右美组和术中右美组于麻醉诱导前给予右美托咪定0.5 μg/kg负荷量，并于术中给予右美托咪定0.3 μg/kg维持至手术缝皮结束，自右美托咪定负荷量泵注后开始至出手术室时，患者的血流动力学指标心率、SBP、DBP均稳定地维持在较低水平，而泵注等量0.9%氯化钠溶液的对照组，术中血流动力学出现了明显波动。此外，术中术后右美组和术中右美组的尼卡地平用量均显著少于对照组。上述结果提示，术中使用右美托咪定有助于维持患者的血流动力学稳定[15-16]。本研究中，术中术后右美组在术后镇痛泵用药中加入了右美托咪定，术中右美组未加，结果显示，术中术后右美组术后1～4 d的谵妄发生率仅为2.5%，显著低于术中右美组的7.5%和对照组的20.0%，提示术后持续使用右美托咪定有助于降低术后谵妄发生率。而通过对比3组术后1、6、24、48 h时的Ramsay镇静评分和Price-Henry疼痛评分发现，术中术后右美组术后6、24、48 h的Price-Henry疼痛评分逐渐下降，均显著低于同组术后1 h，Ramsay镇静评分无明显变化；术中术后右美组术后6、24、48 h的Ramsay镇静评分和Price-Henry疼痛评分均显著优于对照组，提示术后持续使用右美托咪定可有效减轻患者的疼痛程度，避免患者因疼痛引起躁动不安。

综上所述，右美托咪定可有效维持60岁以上骨科手术患者术中血流动力学的稳定性，减轻术后疼痛程度，以及降低术后谵妄发生率，值得临床进一步推广应用。