以双侧胸腔积液为首发表现的原发性干燥综合征一例报道并文献复习

陈爱凤，沈晓强，谢文君，汝触会，徐俭朴

干燥综合征是系统性自身免疫性疾病，以口干、眼干等为主要临床症状。干燥综合征可累及全身多个脏器［1］。间质性肺病是干燥综合征累及肺的最常见表现［2］。然而，很少有干燥综合征累及浆膜，如胸膜、心包的报道［2］。干燥综合征累及胸膜的机制知之甚少。现将杭州市红十字会医院收治的1例首发表现为双侧胸腔积液的原发性干燥综合征患者临床资料报道如下，并结合相关文献复习，以提高广大临床医生对以双侧胸腔积液为首发表现的原发性干燥综合征的认识。

1 病例简介

患者，女，73岁，因“咳嗽及活动后胸闷2年，加重1个月”于2016-05-09入住杭州市红十字会医院。患者2年前出现咳嗽伴活动后胸闷气急，在当地医院就诊，肺部CT（未见片子）提示“双侧少量胸腔积液”，住院8 d，咳嗽无好转，胸腔积液性质未明确，予出院。出院后咳嗽持续存在，活动后感胸闷气急，反复多家医院就诊，胸腔积液原因仍不明确。1个月前咳嗽气急加重，且伴消瘦，体质量减轻5 kg。来本院就诊，肺部CT示双侧胸腔积液，右下肺部分肺膨胀不全（见图1）。患者有“高血压”病史，未用药。否认“肝炎，结核”等传染病病史。入院查体：体温37.0 ℃，脉搏84次/min，呼吸20次/min，血压167/101 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。胸廓对称，触诊语颤减弱，双侧肩胛下区叩诊实音，双下肺呼吸音低。心腹未见异常，双下肢无水肿。血气分析示pH值7.450，二氧化碳分压35.0 mm Hg，氧分压62.0 mm Hg，血氧饱和度92.0%；B型脑钠肽（BNP）139 ng/L；血常规示白细胞计数3.6×109/L；中性粒细胞分数0.61，红细胞计数3.99×1012/L，血红蛋白124 g/L，血小板计数108×109/L；肝肾功能无异常，清蛋白35 g/L（参考范围：37～55 g/L），球蛋白43 g/L（参考范围：15～32 g/L）；超敏C反应蛋白0.50 mg/L；红细胞沉降率36 mm/1 h；肿瘤标志物示糖类抗原125 129 kU/L，癌胚抗原及甲胎蛋白在参考范围；甲状腺功能正常；血结核抗体阴性，血结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT）阴性。胸部B超提示双侧胸腔积液（见图2）：左侧7.8 cm，右侧7.0 cm。初步诊断：双侧胸腔积液原因待查。入院当天行B超定位下右侧胸腔置管引流，胸腔积液常规示白细胞计数940×106/L，红细胞计数740×106/L，中性粒细胞分数0.03，淋巴细胞分数0.93，细菌涂片检查阴性；胸腔积液生化示总蛋白58 g/L，总胆固醇1.08 mmol/L，乳酸脱氢酶86 U/L，全量程超敏C反应蛋白1.21 mg/L，腺苷酸脱氨酶16 U/L，葡萄糖6.70 mmol/L。因患者双侧胸腔积液，且为渗出液，不能除外结缔组织疾病胸膜累及，故2016-05-10完善血类风湿因子、抗核抗体、抗环状瓜氨酸多肽（CCP）抗体检查，抗链球菌溶血素“O”试验30 U/ml（参考范围：0～200 U/ml），类风湿因子 56 U/ml（参考范围：0～20 U/ml）；抗核抗体主要核型为颗粒型，滴度1∶320，抗双链DNA抗体＜10 U/ml，抗可溶性核抗原阳性，抗SSA（60 kD）抗体阳性，抗SSB（La）抗体阳性；血清抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体20 U/ml（参考范围：0～50 U/ml），CCP抗体9 U/ml（参考范围：0～25 U/m）；血免疫球蛋白（Ig）：IgG 21.2 g/L，IgM 1.30 g/L，补体C3 0.85 g/L，补体C4 0.28 g/L，IgA 2.39 g/L，淋巴细胞亚群正常。2016-05-13完善胸腔积液抗核抗体谱，主要核型为颗粒型，滴度1∶320，抗双链DNA抗体＜10 U/ml，抗可溶性核抗原阳性，抗SSA抗体阳性，抗SSB抗体阳性，抗核抗体阳性；抗链球菌溶血素“O”试验26 U/ml，类风湿因子 209 U/ml。

患者老年女性，有高血压病史，需考虑存在高血压心脏病，心功能不全所致漏出液可能，血BNP在参考范围；心脏超声提示主动脉活动度降低，左心房增大，左、右房室瓣轻度反流，左心室舒张功能降低；胸腔积液常规及生化提示为渗出液，结合患者既往无心脏基础疾病，无端坐位呼吸，无夜间阵发性呼吸困难，无下肢水肿，血BNP在参考范围等，心功能不全所致胸腔积液依据不足，未给予抗心力衰竭治疗。患者血感染指标正常，各项病毒抗体正常，结核抗体阴性，T-SPOT阴性，细菌、病毒及结核所致胸腔积液排除。肿瘤胸膜转移可致双侧胸腔积液，患者胸腔积液黄色，肺部未见占位病灶，肝胆胰腺脾脏及妇科B超、甲状腺B超、胃镜检查、大便隐血阴性，多次胸腔积液肿瘤标志物阴性，2016-05-18行胸腔镜检查示脏层胸膜及壁层胸膜光滑（见图3），活检病理提示胸膜慢性炎症改变（见图4），排除恶性胸腔积液。腹部疾病导致的胸腔积液：腹部疾病可有腹部的症状和体征，食管穿孔、胰腺疾病、腹腔内脓肿均可能出现单侧或双侧胸腔积液，但本例患者否认上述病史，且相关检查未见异常，故无依据。结缔组织疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病等可累及胸膜导致胸腔积液，追问患者，近1年有口干及眼干症状，血清及胸腔积液抗核抗体阳性，抗SSA、SSB抗体阳性，眼科泪液分泌试验3 mm，唇腺活检示唇腺组织内可见8个灶淋巴细胞＞50个（见图5）；胸腔镜检查示脏层胸膜及壁层胸膜光滑，活检病理提示胸膜慢性炎症改变。请风湿免疫科会诊考虑原发性干燥综合征胸腔积液诊断明确。

给予白芍总苷胶囊（帕夫林）（生产厂家：宁波立华制药有限公司，药品批号：160107）2粒/次，3次/d；雷公藤（生产厂家：上海复旦复华药业，药品批号：150903）2片/次，3次/d，口服；泼尼松（生产厂家：浙江仙琚制药股份有限公司，药品批号：160412）30 mg/d，分两次口服，2周后每周减量5 mg。2016-05-29出院。2016-05-31复查胸部B超示双侧胸腔积液量较前明显减少（见图6）。随访1年，2017-03-21患者复查胸部B超，双侧胸腔未见积液（见图7），口干及眼干症状较前明显好转。

2 文献复习

以“干燥综合征”“胸腔积液”为检索词检索万方数据知识服务平台和中国知网（CNKI），以“Sjogren's syndrome”“pleural effusion”为检索词检索PubMed、EMBase数据库，检索时间为1975—2015年。文献经过筛选剔除，共检索出12篇病例报道［2-13］，加上本例患者共13例，男5例，女8例；年龄40～73岁；主要症状为发热、咳嗽、胸痛、呼吸困难；大部分血清及胸腔积液抗核抗体、抗SSA、SSB抗体阳性；细胞分类以淋巴细胞为主（见表1）。

3 讨论

干燥综合征是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺为特征，具有高度淋巴组织浸润性的慢性结缔组织疾病，临床主要表现为干燥性角膜炎、干燥性结膜炎、口腔干燥症，还可累及肺、肝、胰腺、肾脏、血液系统、神经系统等，临床表现复杂［14-19］。干燥综合征临床首发症状依次为关节痛、发热、口干及眼干、皮疹、肾小管性酸中毒、腮腺肿大、肝功能异常、雷诺现象等，还有部分患者以甲状腺功能低下、咯血、胰腺炎、肠梗阻等特殊表现首发［20］，也有少数报道累及心脏，出现心包积液［21］。但国内未见原发性干燥综合征累及胸膜报道。

根据国际干燥综合征分类标准［22］本例患者眼干、口干症状1年余，泪液分泌试验提示干眼症，唇腺活检病理见大量淋巴细胞浸润，无其他结缔组织疾病诊断依据，原发干燥综合征诊断明确。肺间质纤维化是干燥综合征累及肺最常见的表现［2］。部分患者也表现为肺动脉高压、假性淋巴瘤、肺淋巴瘤、淋巴细胞间质性肺炎及淀粉样变性［23］。然而，原发性干燥综合征合并浆膜炎比如胸膜炎或心包炎非常少见［2］。LUO等［24］对89例结缔组织相关肺动脉高压的胸腔积液发生率分析显示，35例有胸腔积液，其中28例胸腔积液原因为肺动脉高压导致的右心衰竭。PAPATHANASIOU等［25］报道40例原发性干燥综合征无一例合并胸腔积液，26例继发性干燥综合征2例合并胸腔积液。文献显示，573例原发性干燥综合征患者胸腔积液发生率为5.7%［26］，但该文献未提供具体的病例资料。目前为止，仅检索到12篇［2-13］原发性干燥综合征合并胸腔积液文献。

图1 肺部CT示两侧中等量胸腔积液，右下肺部分肺膨胀不全Figure 1 Chest CT showing moderate bilateral pleural effusion and partial right lower lobe atelectasis

图5 唇腺活检病理示小叶内部分腺泡消失，有大量淋巴细胞浸润，腺导管扩张（HE染色，×100倍）Figure 5 Histology of the little salivary glands in the lower lip revealing partial acinar disappearance，massive infiltration of lymphocytes in the glands and ductal enlargement

图6注：A左侧胸腔积液3.46 cm，B右侧胸腔积液2.36 cm图6 2016-05-31胸部B超示双侧胸腔积液减少Figure 6 Thoracic B-mode ultrasound performed on May 31，2016 showing reduced bilateral pleural effusion

图2注：A左侧胸腔积液7.8 cm，B右侧胸腔积液7.0 cm图2 2016-05-09胸部B超示双侧胸腔积液Figure 2 Thoracic B-mode ultrasound performed on May 9，2016 showing bilateral pleural effusion

图3 胸腔镜检查示脏层胸膜及壁层胸膜光滑Figure 3 Thoracoscopy showing smooth visceral pleura and parietal pleura

图7 2017-03-21胸部B超示双侧未见胸腔积液Figure 7 Thoracic B-mode ultrasound performed on March 21，2017 showing no pleural effusion

图4 胸膜活检病理示胸膜慢性炎症改变（HE染色，×40）Figure 4 Histology of a nodule taken from the parietal pleura showing chronic inflammation of the pleura

表1 13例干燥综合征合并胸腔积液患者临床特征Table 1 Clinical characteristics of 13 reported cases of primary Sjogren's syndrome with pleural effusion

本例患者无细菌、病毒及结核感染或恶性胸腔积液依据；肺部CT可见左肺片状病灶，但患者无咯血、痰中带血，血及胸腔积液肿瘤标志物阴性，故片状病灶考虑为膨胀不全的肺组织。患者有高血压病史，需除外高血压心脏病，心功能不全所致胸腔积液，胸腔积液常规及生化提示为渗出液，血BNP在参考范围，且患者无心功能不全相关症状，故依据不足。

本例患者入院时血清蛋白水平偏低，双侧胸腔积液需除外低蛋白血症所至漏出液，但分析双侧胸腔积液性质为渗出液，不能以低蛋白血症解释。

结缔组织疾病所致胸腔积液以类风湿关节炎及系统性红斑狼疮多见［27］，患者否认关节晨僵、疼痛、畸形，血类风湿因子略升高，CCP抗体阴性，因此除外类风湿关节炎诊断；本例患者没有皮肤损害、水肿、肾功能不全及神经系统症状，抗双链DAN抗体阴性，除外系统性红斑狼疮。

研究报道原发性干燥综合征合并胸腔积液发生率1%左右，双侧多见，为渗出液，B淋巴细胞含量高，pH值和葡萄糖水平正常，腺苷脱氨酶（ADA）呈低水平，含有高水平的抗SSA、SSB抗体，可自行消退或使用糖皮质激素后消退［28-29］。文献复习的12例患者加上本例患者共13例患者中6例检测胸腔积液抗核抗体的患者均升高，大部分胸腔积液抗SSA、SSB抗体亦升高，细胞分类以淋巴细胞为主。STOJAN等［30］认为干燥综合征与胸腔积液的共同特点是胸腔积液抗SSA、SSB抗体升高，淋巴细胞升高及补体水平降低。本例患者胸腔积液以淋巴细胞升高为主，抗SSA、SSB抗体滴度升高明显，与文献报道一致。

由于干燥综合征常合并淋巴瘤，因此干燥综合征合并胸腔积液需行胸膜活检除外淋巴瘤可能，本例患者胸腔镜下壁层胸膜及脏层胸膜均光滑，且活检病理仅提示慢性炎症改变，故考虑原发性干燥综合征合并胸腔积液。

原发性干燥综合征合并胸腔积液成因不明确，目前的研究认为来源于CD4+T淋巴细胞的细胞因子活化B淋巴细胞，然后活化的B淋巴细胞产生自身抗体，导致胸腔炎症和其他系统性组织损伤［2］。KAWAMATA等［7］也认为T淋巴细胞抗原受体（TCR）β链可变区基因偏置和局部自身抗体产生与胸腔积液相关。以上研究共同认为偏置的T淋巴细胞反应在胸腔积液中起重要作用。然而真正的机制尚不明确，因此，干燥综合征导致胸腔积液的机制仍需进一步研究。

原发性干燥综合征合并胸腔积液的病例数较少，治疗经验有限，控制原发性干燥综合征系统性炎症仍是主要治疗目的［31］。TANAKA 等［8］及 MAKIMOTO 等［11］使用激素治疗取得较好效果；TESHIGAWARA等［10］采用泼尼松治疗1个月后患者症状消失，MUTSUKURA等［31］使用泼尼松成功治疗1例原发性干燥综合征合并心包积液及胸腔积液患者，治疗共4个月，剂量逐月递减。本例患者在明确诊断后给予白芍总苷胶囊2粒/次，3次/d，雷公藤2片/次，3次/d，泼尼松30 mg/d，分两次口服，2周后每周减量5 mg，患者胸腔积液减少，1年后复诊胸腔积液消失，口干及眼干明显好转。

综上所述，胸腔积液原因较多，当胸腔积液进展缓慢，又无法以常见细菌、真菌、病毒、结核感染及恶性胸腔积液等原因解释，患者又同时伴有全身各系统症状时需考虑干燥综合征所致胸腔积液。TESHIGAWARA等［10］认为干燥综合征可能同时存在其他的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮或类风湿关节炎。因此，必须对患者密切随访及观察，以确定患者是否会进展为系统性红斑狼疮或类风湿关节炎。

作者贡献：陈爱凤进行文章的构思与设计，撰写论文，进行论文的修订；陈爱凤、沈晓强进行研究的实施与可行性分析，数据整理；陈爱凤、谢文君、汝触会进行数据收集；沈晓强负责文章的质量控制及审校；徐俭朴对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。