妊娠早期血清25羟基维生素D水平与妊娠期高血压及疾病严重程度的相关分析

韩 懿 ，司徒文慈 ，雷巧茹 （广东省开平市中心医院，. 产科；. 妇科，广东开平 59300）

妊娠期高血压疾病(HDCP)是育龄妇女妊娠期特有的疾病之一，严重威胁着母婴健康，可引起胎儿发育迟缓、胎盘功能不全、胎盘早剥、弥漫性血管内出血和产后出血等并发症，是导致孕产妇与围产儿死亡的主要原因之一[1]。目前，有关HDCP的病因学说较多，但其发病机制仍不清楚，因此，了解妊娠期高血压疾病的相关危险因素，寻找有效的指标对疾病的发生和严重程度进行早期预测，对降低HDCP的发病率、控制疾病的发展、减少其对母婴的危害具有重要意义。维生素D(Vit D)是人体必需的一种脂溶性维生素，是孕妇体内最容易缺乏的营养组分之一[2]。Vit D在人体血液循环中以25-羟维生素D[25(OH)D]的活性形式存在，发挥着调节钙磷代谢，促进细胞增殖、分化，以及调节组织器官免疫等生理作用。已有研究表明，血清25(OH)D水平的降低与原发性高血压的发生密切相关，但25(OH)D与HDCP的相关性仍未明确[3]。本研究初步探讨了妊娠早期血清25(OH)D水平与HDCP的发生及疾病严重程度的相关性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2013年4月至2016年12月在我院妇产科建立产检档案，并进行常规产前检查的376例早期孕妇作为研究对象，年龄为22～41岁，平均(29.32±5.35)岁，孕周为10～16周，平均(13.27±2.81)周。根据血清25(OH)D水平进行分组[4]，包括充足组(181例)、不足组(90例)、轻度缺乏组(58例)和严重缺乏组(47例)。所有筛查的孕妇经B超检查确诊为单胎妊娠，于我院定期进行产检和住院分娩，随访资料完整，入选前2个月内未服用过钙剂及维生素D，无合并原发性高血压、糖尿病、重要脏器(心、肺、肝、肾等)功能不全、甲状腺及甲状旁腺疾病、精神疾病及其他妊娠期并发症。全部研究对象均对本研究知情同意，并签署知情同意书。

1.2 方法

产前检查时均对所有孕妇给予健康宣教和饮食指导。在我院建立档案时，获取孕妇的一般资料，如年龄、孕前身体质量指数(BMI)、居住地、文化程度、吸烟史、妊娠次数、妊娠期高血压家族史等，并于第12～18孕周在禁食12 h后抽取孕妇外周血5 mL，检测血清25(OH)D、血红蛋白、白蛋白、血肌酐、尿素氮等指标。自建立产检档案起至产后12周，定期检测和记录孕妇的血压、尿蛋白、血常规(血小板)、血生化(血肌酐、乳酸脱氢酶)等指标的水平，并详细记录患者在孕期所出现的各种临床症状(头痛、上腹部不适、视力模糊)、孕期体质量增加、负性情绪以及规则补充钙剂的情况等。

1.3 判断标准

1.3.1 HDCP的诊断标准[5](1)妊娠期高血压：妊娠20周后首次出现血压(BP)≥140/90 mmHg，并于产后12周内恢复正常；尿蛋白(－)。(2)轻度子痫前期：妊娠20周出现BP≥140/90 mmHg，且伴有下列任一临床表现：①尿蛋白≥ 0.3 g/24 h；②随机尿蛋白(+)；③尿蛋白/肌酐比值≥0.3；④无蛋白尿但伴有下列任一器官或系统受累：心、肺、肝、肾等重要器官，或血液系统、消化系统、神经系统的异常改变、胎盘-胎儿受到累及等。(3)重度子痫前期：子痫前期患者出现以下任一临床表现：①收缩压≥160 mmHg和(或)舒张压≥110 mmHg；②尿蛋白≥2.0 g/24 h或尿蛋白(++)、或24 h尿量< 400 mL、或血肌酐> 106 μmol/L；③低蛋白血症伴腹水、胸水或心包积液；④血小板< 100×109/L，或微血管病内溶血(贫血、黄疸、或血乳酸脱氢酶升高)；⑤血丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高；⑥心功能衰竭、或肺水肿；⑦患者持续头痛、上腹部不适、视力模糊等；⑧胎儿生长受限或羊水过少、胎死宫内、胎盘早剥等。

1.3.2 血清25(OH)D水平的判断标准 参考2011年国际骨折疏松症联盟(IOF)的标准[4]：血清25(OH)D水平≥30 μg/L为充足；30 μg/L>血清25(OH)D水平≥ 20 μg/L为不足；20 μg/L>血清25(OH)D水平≥10 μg/L为轻度缺乏；血清25(OH)D水平<10 μg/L为重度缺乏。

1.3.3 负性情绪 采用抑郁自评量表(SDS)和焦虑自评量表(SAS)进行评定，任一量表的自评分≥50分即可评定为负性情绪(抑郁或焦虑)[6]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 24.0软件进行数据分析。计量资料以±s表示，组间比较采用单因素方差分析及q检验；计数资料采用百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验及卡方分割法；采用Logistic回归模型进行多因素分析，筛选HDCP的独立危险因素。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清25(OH)D水平与HDCP的关系

376例孕妇中，共有88例发生HDCP，发生率为23.40%(88/376)；其中，妊娠期高血压40例(10.64%)，轻度子痫前期29例(7.71%)，重度子痫前期19例(5.05%)。孕妇在妊娠早期出现体内血清25(OH)D不足的比例为51.86%(195/376)。随着血清25(OH)D水平的降低，HDCP发生率逐渐升高(P<0.01)，差异有统计学意义(P<0.05或0.01)。详见表1。

2.2 社会人口学、临床特征、疾病史、实验室检查与HDCP的关系

正常妊娠组、妊娠期高血压组、轻度子痫前期组和重度子痫前期组孕妇的年龄、血清25(OH)D、孕前BMI、妊娠期高血压家族史和孕期负性情绪的比较差异有统计学意义(P<0.01)；血红蛋白、白蛋白、血肌酐、血尿素氮、居住地、文化程度、妊娠次数和规则补充钙剂的比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

2.3 HDCP危险因素的Logistic回归分析

以是否发生HDCP(包括妊娠期高血压、轻度子痫前期和重度子痫前期)作为因变量，年龄、孕前BMI、血红蛋白、白蛋白、血肌酐、尿素氮、血清25(OH)D水平、居住地、文化程度、妊娠次数、妊娠期高血压家族史、孕期负性情绪等作为自变量纳入非条件Logistic回归方程中，运用逐步回归法进行多因素分析。结果显示，年龄、血清25(OH)D水平、孕前BMI、妊娠期高血压家族史和孕期负性情绪等是HDCP的独立危险因素(P<0.05或0.01)。年龄增大、血清25(OH)D水平降低、孕前BMI增加、妊娠期高血压家族史和孕期存在负性情绪可增加发生HDCP的风险。详见表3。

表1 血清25(OH)D水平与HDCP的关系 例(%)

表2 社会人口学和临床特征与HDCP的关系

表3 HDCP危险因素的多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

孕妇在怀孕期间需要摄入充足的营养，除了维持自身机体需要之外，还要保证胎儿的生长发育，特别是骨骼发育所需的大量Vit D，孕期Vit D缺乏将会给母婴带来严重的后果。已有研究表明，Vit D与妊娠期肥胖、妊娠期糖尿病等妊娠期代谢性疾病密切相关[7]。一项基于社区干预的研究表明，孕期每天规则补充Vit D可以有效减少产褥期感染、先兆流产和早产的发生风险，可见Vit D在维持正常妊娠的过程中发挥着重要作用[8]。25(OH)D是Vit D在人体内贮存和循环利用的主要形式，其半衰期约为3周，结构较其他类型的Vit D更为稳定，是目前临床上评价Vit D营养状况的最佳指标。目前业内对判断体内25(OH)D是否充足的阈值尚缺乏统一的意见，有部分研究采用的是30 μg/L，也有部分研究采用国际公认的IOF标准，本研究为了与国际接轨，采用的是后者，即认为血清浓度低于30 μg/L为不足。本研究中，孕妇在妊娠早期出现体内血清25(OH)D不足或缺乏的比例为51.86%(195/376)，与蔡芬等[9]的报道结果相一致，说明妊娠早期孕妇普遍存在体内25(OH)D不足或缺乏的情况。其原因可能与孕妇怀孕后的户外活动减少，日照时间较短，通过阳光照射所获得的25(OH)D较非妊娠时有所减少有关。

本研究结果显示，孕前期血清25(OH)D水平充足的孕妇均未出现子痫前期，并且HDCP的发生率只有6.63%，而不足组、轻度缺乏组和重度缺乏组均出现不同程度的HDCP。同时，随着血清25(OH)D水平的降低，HDCP的发生率显著增加，说明HDCP 发生与血清25(OH)D水平密切相关。进一步分析不同程度HDCP患者孕早期血清25(OH)D水平的差异，结果显示孕早期血清25(OH)D水平与HDCP的严重程度呈正相关，即HDCP越严重，孕早期血清25(OH)D水平越低，与马晓春等[10]的报道结果相一致。多因素Logistic回归分析结果显示，在校正了多个HDCP潜在的影响因素之后，孕早期血清25(OH)D水平依然是孕妇发生HDCP的独立影响因素。由于孕妇出现血清25(OH)D水平降低的时间早于HDCP的发生，提示该指标可作为预测HDCP发生的一项可靠的生物学标志物。我们建议早期孕妇应积极补充Vit D，并常规检测血清25(OH)D水平，以降低其发生HDCP的风险。

尽管已经较多的文献报道了25(OH)D与HDCP的相关性，但其机制尚未完全明确，目前主要有以下几个方面：(1)25(OH)D不足可激活肾素血管紧张素系统，出现继发性甲状旁腺激素分泌增多，进而引起血管肥厚和血管柔韧性的改变，导致动脉粥样硬化的发生[11]；(2)孕早期25(OH)D不足可引起表皮生长因子(VEGF)分泌不足，血管扩张和抗血栓作用降低，容易引起高血压和血栓性微血管病变[12]；(3)胰岛素抵抗已被证实是发生高血压疾病的重要危险因素，而25(OH)D不足可引起机体出现胰岛素抵抗，进而诱发HDCP[13]。此外，也有研究表明，25(OH)D缺乏与子痫前期的发生具有显著相关性，当血清25(OH)D处于较低水平时，孕妇发生子痫前期的风险增加近3倍，并且血清25(OH)D下降的时间早于子痫前期，提示孕早期血清25(OH)D水平可作为预测孕妇发生子痫前期的重要因子[14]。其潜在的机制在于：孕早期25(OH)D水平较低时，条件性T细胞对效应T细胞的调控存在缺陷，打破促炎和抗炎细胞因子之间的平衡，引起不恰当的胎盘植入，进而引起胎盘产生的血管收缩因子释放增多，临床上可表现为高血压和蛋白尿[15]。动物实验也表明，在孕早期补充Vit D可促使机体炎症反应下调和调节性T细胞应答上调，引起母体免疫耐受状态改变，从而减低子痫前期的发病风险[16]。

除了孕早期血清25(OH)D水平之外，多因素Logistic回归分析结果还提示年龄、孕前BMI、妊娠期高血压家族史和孕期负性情绪是孕妇发生HDCP的独立危险因素。通常认为，女性的内分泌功能和生育功能在25～28岁期间达到最佳状态，随后逐渐出现衰退。随着年龄增大，血管内皮损伤呈进行性加重，血管内皮源性舒张因子和收缩因子分泌失衡，引起外周血管痉挛，因此，高龄孕妇更容易发生HDCP[17]。肥胖人群常伴有内分泌代谢紊乱、前列环素分泌减少、过氧化物酶增多等，可引起血管收缩、心输出量增加、血小板聚集以及胰岛素抵抗等，从而逐步诱发血压升高，因此，随着孕前BMI指数的增加，HDCP的发生风险呈上升的趋势[18-19]。妊娠期高血压疾病具有明显的母系遗传倾向，即孕妇的母亲若具有HDCP病史，则孕妇发生该病的风险则大大增加[20]。有研究表明，心理压力过大、负性情绪较为严重的孕妇更容易出现HDCP，可能与孕妇对各种刺激的敏感性增强，容易产生过度反应，进而影响神经内分泌功能有关[1]。因此，在临床工作中，对具有上述特征的早期孕妇需倍加关注，采取积极有效的措施，以避免HDCP的发生。

综上所述，孕早期高水平的血清25(OH)D是妊娠期高血压疾病的独立危险因素，并且与疾病严重程度密切相关。在临床工作中，应重视早期孕妇血清25(OH)D的水平评估，尤其是年龄较大、肥胖，有HDCP家族史和孕期负性情绪的孕妇，需积极采取有效措施维持其血清25(OH)D的正常水平，以降低HDCP的发生风险。