盐酸普萘洛尔凝胶的制备及其外涂治疗浅表性血管瘤的疗效观察

温添华，林栋盛，蔡颖娴，揭新明，刘永义，东野广智，刘雅榕，梁 杰* （. 广东医科大学附属医院整形外科，广东湛江 5400；. 广东医科大学分析中心，广东湛江 5403）

婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma，IH)是儿童期最常见的良性血管肿瘤，发病率约为4%～5%，1岁以下婴儿发病率约为10%，而在早产儿及低体质量新生儿中的发病率更高达22%～30%，而且呈不断增加的趋势。根据病变累及层次的不同，进一步将IH分为3类，位于乳突状真皮层和(或)网状真皮层的血管瘤为表浅型血管瘤，位于皮下组织的血管瘤为深部型血管瘤，混合型血管瘤两种病变并存。多数患儿在出生后1个月及4～5个月时迅速增大，1岁以后自然消退，但存在少数的血管瘤生长迅速容易造成严重的血流动力学异常甚至危及生命[1]，使患儿及家长承受精神压力。口服普萘洛尔在血管瘤治疗中的确切疗效得到证实和认可，现已成为治疗婴幼儿血管瘤的首选治疗方案[2]。但口服盐酸普萘洛尔治疗血管瘤周期长，同时还具有减慢心率、降低血压等不良反应，且肝脏首关效应明显导致生物利用度不高，而经皮给药制剂具有不受肝脏首关效应和肠胃道破坏影响、可直达病灶的独特优点。本文利用经皮给药制剂的优点制备盐酸普萘洛尔凝胶，并观察外涂治疗浅表性血管瘤的疗效。

1 凝胶的制备

1.1 仪器

FA2004上皿电子天平(上海精科天平有限公司)，JA51001电子天平(上海精天天平有限公司)，托盘天平(华东科教仪器厂)。

1.2 原料与药剂

盐酸普萘洛尔原料药(武汉东康源科技有限公司，批号：20170501；泊洛沙姆407(BASF公司，批号：WPAK592B)；羟苯乙酯(湖南尔康制药股份有限公司，批号10362020180201)；丙二醇(江西益普生药有限公司，批号：20180104)；氮酮(天津是福晨化学试剂厂，批号：2017-09-01)；甘油(南昌华鑫医药化工有限公司，批号：171101)。

1.3 盐酸普萘洛尔凝胶处方组成[3]

盐酸普萘洛尔3.0 g，羟苯乙酯0.1 g，泊洛沙姆(P407)20.0 g，甘油5.0 g，丙二醇3.0 g，氮酮4.0 g，加纯化水适量至100 g。

1.4 制备过程[4]

将盐酸普萘洛尔和羟苯乙酯用适量纯化水溶解、分散，再缓缓加入泊洛沙姆(P407)，均匀搅拌使其全部没于水中制成A液，将A液于4 ℃条件下溶胀24 h。将保湿剂甘油及透皮吸收促进剂丙二醇、氮酮搅拌后制成B液，密封常温保存备用。A液于4℃溶胀24 h为液体状，取出A液在搅拌条件下将B液倒入，在常温下快速搅拌均匀，常温保存过夜后即得白色透明的凝胶制剂。

2 病例资料和方法

2.1 病例资料

2017年12月－2018年10月于我院门诊使用盐酸普萘洛尔凝胶治疗浅表性血管瘤婴幼儿87例，其中男25例，女62例；年龄1个月～2岁1个月，平均年龄为7.1个月；头面部血管瘤38例，躯干四肢血管瘤49例，均符合以下入选标准和排除标准。入选标准：(1)根据患儿病史、临床表现，必要时结合彩色多普勒超声符合Waner和Suen的浅表性血管瘤诊断标准[5]；(2)初次就诊，未经过血管瘤相关治疗；(3)瘤体发展迅速；(4)告知所有患者或家属并签知情同意书。排除标准：(1)既往采用激光、地塞米松等其他治疗方案方法治疗者；(2)血管瘤伴有出血或溃疡者；(3)伴心血管疾患者(心血管系统畸形、心率失常、低血压等)伴肺部疾患者(哮喘、气管支气管炎)；(4)伴雷诺综合征者；(5)伴PHACES 综合征者；(6)伴低血糖者[6]。

2.2 治疗方法

将普萘洛尔凝胶均匀外涂于瘤体表面，每天2次，嘱患者家属用药期间密切观察血管瘤大小、颜色及患儿心率、呼吸、血压、用药处皮肤、睡眠、精神、胃纳等情况的变化。持续用药3～6个月或至瘤体完全消退。治疗后的2个月内，每2 周复查1 次，以后每月复查1次，每次拍摄病灶数码图像，必要时复查彩超评价瘤体变化，记录心率。停药指征：用药后出现顽固性心动过缓、低血压、支气管痉挛、低血糖等不良反应，不适宜继续用药；瘤体缩小明显，达到治愈标准；用药疗效差，效果不显著[7]。

2.3 疗效评价标准

所有病例均随访至治疗结束后3个月，采用Achauer等提出的4级标准[7]进行疗效评价。Ⅰ级(差)：瘤体缩小<25%；Ⅱ级(中)：瘤体缩小26%～50%；Ⅲ级(好)：瘤体缩小51%～75%；Ⅳ级(优)：瘤体缩小>75%。疗效分为不显效及显效，Ⅰ、Ⅱ级为不显效，Ⅲ、Ⅳ级为显效。

2.4 统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行统计学处理，有序分类资料采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 普萘洛尔凝胶性状

制成的普萘洛尔凝胶均匀细腻、粘性适宜、易涂展。

3.2 治疗效果

使用盐酸普萘洛尔凝胶治疗后，87例患儿血管瘤体颜色均有不同程度的变浅，由鲜红变为暗红，质地变软，瘤体无继续增大，渐变小。87例疗程平均为2.8个月，经Achauer标准评定疗效，Ⅰ级者2例(2.3%)，Ⅱ级者5例(5.7%)，Ⅲ级67例(77.0%)，Ⅳ级患儿13例(14.9%)，总显效率为91.9%，其中头颈部和躯干四肢血管瘤的疗效差异无统计学意义(Hc=0.088，P>0.05)，详见表1。

表1 不同部位血管瘤的疗效比较 例(%)

3.3 典型病例

5月龄大右手掌浅表性血管瘤女婴儿，使用盐酸普萘洛尔凝胶外涂治疗后血管瘤体变软，颜色明显变浅，瘤体无继续增大，渐变小，至治疗1个月后瘤体基本消失。治疗前后的照片详见图1。

图1 四肢浅表性血管瘤女婴儿治疗前后情况对比

3.4 不良反应

治疗过程中仅有1例(1.1%)患儿出现涂药部位轻度发红，可自行缓解，其他患儿均无明显不适。随访3个月，未见复发，也未出现因心率下降引起的不适及哭闹，患儿的血压、空腹血糖、睡眠及饮食均未出现明显异常。

4 讨论

婴幼儿血管瘤是婴幼儿常见良性肿瘤，好发于新生儿或 1岁以内的小儿。虽然婴幼儿血管瘤属于良性病变，但其好发于头面部，严重者可造成功能障碍或影响美观，给患儿及其家属带来沉重的心理压力。而且大量临床观察表明，未经治疗的瘤体消退完成后有25%～69%的患儿残存皮肤及皮下组织退行性改变，包括瘢痕、萎缩、色素减退、毛细血管扩张和皮肤松弛，国内外学者主张在血管瘤早期予以积极治疗而不是等待观察[9]。

自2008年有文献首次报道普萘洛尔对血管瘤具有显著作用以来，大数据临床研究对其疗效和安全性进行了评价[10]，发现其对血管瘤迅速有效，患者耐受性良好，诱导血管瘤消退的作用优于其他治疗方法，不良反应小，已被建议作为治疗血管瘤的一线药物[11-12]。但同时大量研究表明，使用普萘洛尔可能会出现体位性低血压、心率下降、支气管痉挛、低血糖、抑郁等不良反应。外用治疗血管瘤与普萘洛尔口服治疗效果无差异[13]，且局部外用盐酸普萘洛尔治疗血管瘤并不会出现通过口服治疗时所担心的心率或血压降低等不良反应。我科自2017年4月开展了应用盐酸普萘洛尔水溶液外用治疗婴幼儿血管瘤的研究，也取得了良好的疗效[14]。但局部经皮给药制剂最关键的问题是药物的透皮吸收，尤其是水溶性药物，透皮性能极差，普萘洛尔水溶液存在易挥发、透皮效果差，不能保证局部药物浓度，且患者家属的接受度及配合度也较低。而凝胶制剂则具有易涂展和清洗、无油腻感、能吸收组织渗出液、黏滞度小等优点，特别有利于水溶性药物的释放。我科此次参照相关文献制备的盐酸普萘洛尔凝胶，具有较好的透皮性能、保湿效果，提高了局部用药浓度，治疗目的更强。通过临床应用观察，经Achauer评定疗效使用盐酸普萘洛尔凝胶外涂治疗浅表性血管瘤总显效率达91.9%，且头颈部和躯干四肢的血管瘤疗效差异无统计学意义(P>0.05)。除1例患儿出现涂药部位轻度发红(可自行缓解)，其他患儿均无明显不良反应。随访3个月，亦未见不良反应复发，也未出现因心率下降引起的不适及哭闹，患儿的血压、空腹血糖、睡眠及饮食均未出现明显异常。同时患儿的顺应性强，家长的配合度及满意度高。

普萘洛尔凝胶目前多用于治疗浅表性血管瘤，其治疗机制尚未明了，且其发挥作用可达到的皮肤层次也不确定，对于深部血管瘤及混合性血管瘤能否同样产生有效的作用值得商榷，同时对体表血管瘤面积较大的患儿是否会因用药面积较大而增加全身药物浓度，从而带来不良反应问题还有待临床进一步的研究。