右美托咪定复合舒芬太尼用于胸腔镜术后静脉镇痛的量效关系

谈晓露，谌雅雨，胡 渤，周巧梅，邵伟栋，徐 波，肖海平，张兴安

广州中医药大学中国人民解放军南部战区总医院 1麻醉科 2胸外科，广州 510010

与传统开刀手术相比，胸腔镜手术具有创伤小、恢复快、住院时间短等技术特点，是一种由传统诊断为主转变为治疗为主的常用外科技术。然而，由于手术切口和局部创伤、胸腔镜器械操作的压迫、留置引流管都会引起术后疼痛[1]，因此胸腔镜手术患者需要术后镇痛。舒芬太尼是临床上常用的阿片类镇痛药，不良反应相对小，使用时常会复合辅助药物以降低舒芬太尼用量。研究显示，右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)在术后可以作为阿片类药物辅助而减少其用量，提高患者的睡眠质量和满意度[2]。Dong等[3]研究亦证实，DEX复合舒芬太尼静脉镇痛可以降低开胸手术术后患者舒芬太尼用量、提高患者满意度，但两者用于胸科手术术后静脉镇痛时剂量相关性研究较少。本研究以行胸腔镜手术患者为对象，拟确定患者在术后自控静脉镇痛中舒芬太尼复合DEX的半数有效剂量(50% effective dose，ED50)与95%有效剂量(95% effective dose，ED95)，以期为今后的临床用药提供参考。

对象和方法

对象2018年1月至7月在中国人民解放军南部战区总医院择期全麻下行胸腔镜手术患者，性别不限，年龄18～65岁，体质量指数(body mass index，BMI)18～25 kg/m2，美国麻醉医师学会(American Society of Anesthesiologists，ASA)Ⅰ或Ⅱ级 。排除标准：(1)严重中枢神经系统疾病；(2)严重心、肝、肾疾病；(3)慢性疼痛患者和/或长期服用镇痛药物；(4)围手术期因为昏迷、严重痴呆或语言障碍无法沟通；(5)对阿片类药物和DEX过敏者。剔除标准：(1)术中改变手术方式(单纯胸腔镜手术改为开胸手术)；(2)围手术期大出血(出血量约≥1500 ml或查动脉血气：血红蛋白≤70 g/L)；(3)术后48 h内再次手术。本研究经中国人民解放军南部战区总医院伦理委员会批准，受试者或其亲属均签署知情同意书。

麻醉方法所有患者术前禁食禁饮，入手术室前30 min肌注东莨菪碱20 mg。入室后常规监测心电图、无创血压、脉搏血氧饱和度和脑电双频谱指数(bispectral index，BIS)值，开放外周静脉通路。麻醉诱导：依次静脉注射丙泊酚1.5～2.5 mg/kg，舒芬太尼0.4 μg/kg和顺苯磺阿曲库铵0.25 mg/kg，行双腔支气管插管术，经纤维支气管镜定位良好，行机械通气，调节潮气量8～10 ml/kg，呼吸频率10～12次/min，呼吸比1∶ 2，吸入氧浓度100%，氧流量1.5 L/min，维持呼吸末35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；行桡动脉穿刺监测有创动脉血压，颈深静脉穿刺并置管。麻醉维持：静脉输注丙泊酚4～12 mg/(kg·h)，舒芬太尼0.18～0.30 μg/(kg·h)，维持BIS值 40～60，根据手术需要间断静脉注射顺苯磺阿曲库铵。预计手术结束前30 min左右停止输注舒芬太尼，连接患者自控静脉镇痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)泵，术毕观察患者，满足拔管标准后拔出气管插管。若患者存在困难气道或者其他可能导致呼吸道梗阻的因素存在，则不拔管送入麻醉恢复室，面罩吸氧并行常规监测，麻醉整个过程均由主治麻醉师完成。

PCIA

药品与仪器：舒芬太尼(规格：2 ml，100 μg；宜昌人福药业有限责任公司)，DEX(规格：2 ml，200 μg；江苏恒瑞医药股份有限公司)，无线镇痛泵(江苏人先医疗科技有限公司，REHN无线镇痛泵)。

药物配方与参数设置：舒芬太尼2 μg/kg[0.032 μg/(kg·h)]+ DEX，均加生理盐水配成250 ml；无线镇痛泵参数设置：输注持续量4 ml/h，单次输注量 2 ml/次，输注锁定时间为10 min，极限输注量12 ml/h。

DEX剂量的确定：第1例患者DEX剂量设定为3 μg/kg[0.048 μg/(kg·h)][2]，相邻剂量之差为0.5 μg/kg[0.008 μg/(kg·h)]，当前患者DEX剂量由上一个患者术后镇痛效果是否满意情况决定，如果上一例患者术后镇痛满意，则当前患者使用DEX剂量降0.5 μg/kg[0.008 μg/(kg·h)]；如果上一例患者术后镇痛不满意，则当前患者使用DEX剂量升0.5 μg/kg[0.008 μg/(kg·h)]；研究终点为7个上-下周期，或者DEX<0.5 μg/kg，并持续7例。整个研究过程由1名麻醉医师配置镇痛泵，并由另一名麻醉医师访视患者镇痛效果。

术后镇痛满意指标：(1)术后48 h内静息时视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)≤3，咳嗽时VAS≤4；(2)术后48 h内Ramsay镇静评分为2～4；(3)按压次数为≤3次/h；(4)术后48 h未用其他镇痛药物。若患者术后镇痛情况未满足以上4个指标的任何一个指标，则认为患者对术后镇痛不满意。

当静息时VAS≥3或者咳嗽时VAS≥4时，按压自控镇痛键不能缓解则静注氟比洛芬酯50～100 mg，必要时重复；发生呼吸抑制，暂停PCIA并给予静注纳洛酮0.2 mg/次，必要时重复；出现恶心呕吐，单剂量静脉缓慢(注射时间>30 s)注射帕洛诺司琼0.25 mg/次，必要时重复；心动过缓时给予阿托品0.2 mg/次，若次数>3次，则关掉镇痛泵观察，若后续未出现，则不开启，若仍出现，则及时对症处理并排除本病例。

观察指标记录患者年龄，性别，体质量，BMI，ASA分级，术前心率(heart rate，HR)，术中麻醉时间，术中手术时间，术中舒芬太尼总用量，术中拔管情况，术后自控镇痛持续时间，患者按压自控镇痛键总次数，术后舒芬太尼和DEX总用量，术后氟比洛芬酯用量，术后2 h(T1)、4 h(T2)、6 h(T3)、12 h(T4)、24 h(T5)、48 h(T6)的HR，静息时和咳嗽时VAS(0分，无痛；1～3分，偶有轻微疼痛，可以忍受不影响睡眠；4～6分，中等疼痛，影响睡眠，但尚可忍受；7～10分，剧烈疼痛，无法忍受)，Ramsay镇静评分(1分，烦躁不安；2分，清醒，安静合作；3分，嗜睡，对指令反应敏捷；4分，浅睡眠状态，可迅速唤醒；5分，入睡，对呼叫反应迟钝；6分，深睡，对呼叫无反应)。记录术后48 h内镇痛泵每小时按压次数、术后恶心呕吐、呼吸抑制(呼吸频率<8次/min，持续时间>10 min)、心动过缓(心率低于基础值80%)等不良反应发生的情况。

统计学处理采用SPSS 23.0统计软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差，T1、T2、T3、T4、T5、T6各个时间段的静息和咳嗽时VAS评分比较，术后镇痛6 h前后静息和咳嗽时平均VAS评分，Ramsay镇静评分比较均采用非参数轶和检验，P<0.05为差异有统计学意义。用概率单位回归分析法计算DEX的ED50、ED95及相应95%CI。

结 果

一般情况共有36例胸腔镜手术患者入选，25例完成本研究，其中，男16例，女9例，平均年龄(54±10)岁，平均体质量(61±10)kg，平均BMI(21.5±2.8)kg/m2，平均手术时间(180±63)min，平均麻醉时间(207±66)min，术中平均舒芬太尼的总用量(73±18)μg，术后静脉自控镇痛平均持续的时间(53±4)h，患者按压自控镇痛键的平均次数(5±5)次，术后舒芬太尼平均总用量(112±15)μg，术后DEX平均总用量(121±32)μg，术后氟比洛芬酯的平均用量(57±19)μg。11例退出，其中，1例术后24 h进行二次手术，1例术中出现大出血，9例术中改变手术方式。25例患者中，胸腔镜下肺癌根治术12例，胸腔镜下肺肿物切除术7例，胸腔镜下肺结节切除术6例。

DEX术后镇痛效果25例患者中，12例术后镇痛不满意，13例患者术后镇痛满意(图1)。DEX剂量从1.5 μg/kg[0.024 μg/(kg·h)]增加到3 μg/kg[0.048 μg/(kg·h)]，术后镇痛满意概率随之从0提高到100%(图2)。

术后VAS评分

不同剂量DEX的术后VAS评分：1.5、2.0、2.5、3.0 μg/kg DEX的术后静息VAS中位评分分别为2.00(2.00，3.00)、1.50(1.00，2.00)、1.00(1.00，2.00)、1.00(1.00，1.00)分，咳嗽VAS中位评分分别为3.00(3.00，4.00)、3.00(2.25，3.00)、3.00(2.00，3.00)、3.00(2.00，3.00)分。

不同时间点VAS评分：术后镇痛T1(Z=-4.513，P=0.000)、T2(Z=-4.590，P=0.000)、T3(Z=-4.512，P=0.000)、T4(Z=-4.523，P=0.000)、T5(Z=-4.772，P=0.000)、T6(Z=-4.914，P=0.000)各个时间段静息时VAS评分均明显低于咳嗽时VAS评分(表1)。

PCIA：患者自控静脉镇痛；DEX：右美托咪定

PCIA：patient-controlled intravenous analgesia；DEX：dexmedetomidine

图1DEX PCIA序贯图

Fig1Sequential diagram of DEX PCIA

图2术后镇痛满意DEX剂量-效应图

Fig2Dosage-effect diagram of DEX PCIA

术后48 h内镇痛VAS评分比较：术后48 h静息、咳嗽时VAS中位评分与范围分别为1.00(1.00，2.00)、3.00(2.00，3.00)分与1～4之间、2～5之间。术后48 h的咳嗽时VAS评分都明显高于静息时VAS评分(Z=-11.183，P=0.000)。

术后镇痛6 h前后VAS评分比较：术后镇痛6 h前静息、咳嗽时VAS中位评分与范围分别为2.00(1.00，2.00)、3.00(2.00，4.00)分与1～4之间、2～5之间。术后镇痛6 h后静息、咳嗽时VAS中位评分与范围分别为1.00(1.00，2.00)、2.00(2.00，3.00)分与1～3之间、2～4之间。术后镇痛6 h前静息VAS评分(Z=- 5.128，P=0.000)和咳嗽时VAS评分(Z=- 6.642，P=0.000)均显著高于术后镇痛6 h后静息和咳嗽时VAS评分。

术后Ramsay镇静评分

不同剂量DEX的术后Ramsay镇静评分：1.5、2.0、2.5、3.0 μg/kg DEX的术后Ramsay镇静评分分别为2.00(2.00，2.00)、2.00(2.00，2.00)、2.00(2.00，2.75)、2.00(2.00，3.00)分。

不同时间点Ramsay镇静评分：T1、T2、T3、T4、T5、T6时间点的术后Ramsay镇静评分分别为2.00(2.00，2.50)、2.00(2.00，2.00)、3.00(2.00，3.00)、2.00(2.00，3.00)、2.00(2.00，2.00)、2.00(2.00，2.00)分。

术后镇痛6 h前后Ramsay镇静评分比较：术后镇痛6 h前Ramsay镇静中位评分与范围分别为2.00(2.00，3.00)分与2～4之间；术后镇痛6 h后Ramsay镇静中位评分与范围分别为2.00(2.00，2.00)分与2～3之间；术后镇痛6 h前Ramsay镇静评分(Z=- 2.335，P=0.020)显著高于术后镇痛6 h后Ramsay镇静评分。术后48 h Ramsay镇静评分都处在2～4之间，为中等镇静。

表1 术后镇痛不同时间点VAS评分[M(Q1，Q3)]Table 1 VAS scores at different time points for postoperative analgesia[M(Q1，Q3)]

VAS：视觉模拟评分

VAS：visual analogue scale

DEX的ED50和ED95

DEX复合舒芬太尼用于胸腔镜术后静脉镇痛的ED50为2.16 μg/kg[0.0346 μg/(kg·h)]，95%CI1.77～2.55 μg/kg[0.0283～0.0408 μg/(kg·h)]；ED95为2.87 μg/kg[0.0459 μg/(kg· h)]，95%CI2.50～5.52 μg/kg[0.0400～0.0880 μg/(kg· h)]。

不良反应

25例患者中，1例(4%)在术后6 h出现恶心，单剂量静脉缓慢(注射时间>30 s)注射帕洛诺司琼0.25 mg后缓解，该患者DEX剂量为1.5 μg/kg[0.024 μg/(kg·h)]。无患者发生呕吐、呼吸抑制、心动过缓等其他不良反应。

讨 论

术后急性疼痛对胸科手术患者恢复有很大影响，会影响患者排痰、深呼吸等，从而可能发生肺不张、肺炎和二氧化碳潴留等问题。术后疼痛若没有得到有效控制会产生长期慢性疼痛，给患者带来躯体和精神上的痛苦。刘飞等[4]研究显示，胸外科患者术后慢性疼痛发生率为45.5%，高于其他手术患者，因此有效控制术后疼痛对胸科手术患者尤为重要[5]。

舒芬太尼是一种选择性μ阿片受体激动剂，镇痛作用很强，比芬太尼强5～10倍，与其他阿片类激动剂相比，如芬太尼和吗啡，其呼吸抑制作用更轻和血流动力学更稳定，已广泛用于术后静脉镇痛，但剂量大时容易产生恶心、呕吐、过度镇静和呼吸抑制等不良反应[6]。目前临床上针对阿片类药物使用方案为尽量使用最小剂量或者使用辅助药物降低阿片类药物使用剂量[7]。研究显示，临床上单独使用舒芬太尼[0.04 μg/(kg·h)]用于胸科手术术后镇痛能够达到安全有效的镇痛效果[8]；小剂量DEX[0.064 μg/(kg·h)]复合舒芬太尼[0.048 μg/(kg·h)]相对单独使用舒芬太尼[0.048 μg/(kg·h)]作用于开胸手术术后PCIA，疼痛得到更有效控制，而且降低了术后恶心呕吐发生率，血流动力学也更加稳定[3]。由于本研究对象为胸腔镜手术患者，而开胸手术疼痛程度大于胸腔镜手术术后疼痛[4]，故本研究选择舒芬太尼用于术后镇痛的剂量为0.032 μg/(kg·h)。

DEX是α2肾上腺素能受体激动剂，镇静作用与其他作用γ-氨基丁酸系统镇静药不同，是激活下丘脑视前区神经群发挥镇静作用，且镇静状态与恢复性睡眠相似，可提高患者的术后睡眠质量[9]。DEX通过作用脑干蓝斑的α2受体，终止疼痛信号的传导，产生一定镇痛作用，与阿片类药物合用时，可产生协同镇痛作用[10]，从而减少镇痛药物的用量。Nie等[11]研究发现，DEX复合舒芬太尼用于术后静脉镇痛具有辅助镇痛和提高患者术后满意度作用。本研究结果也显示，DEX复合舒芬太尼用于胸腔镜术后PCIA，随着DEX剂量增加，患者术后镇痛满意度是增加的，显示DEX可提高患者术后满意度。

由于大剂量DEX可激活血管平滑肌上的α2肾上腺素，刺激血管收缩，导致一过性高血压。不仅如此，DEX的镇静作用还可导致心动过缓和低血压[10]，随着静脉持续输注DEX剂量增加，其血药浓度也会增加，则有可能出现心动过缓和低血压不良反应。所以对于DEX复合舒芬太尼用于胸腔镜手术镇痛的用量需要慎重考虑。本研究结果表明，0.032 μg/(kg·h)舒芬太尼复合DEX用于胸腔镜手术PCIA，DEX的ED50和ED95分别为0.0346和0.0459 μg/(kg·h)，且术后6 h内VAS评分高于术后6 h后，说明术后镇痛在6 h内得到有效缓解；术后Ramsay镇静评分在2～4间，无心动过缓情况发生；术后镇痛满意度随DEX剂量增加而提高，且除1例出现恶心，无其他不良反应发生，最终所有患者术后疼痛得到有效控制。上述结果表明，0.032 μg/(kg·h)舒芬太尼复合ED95[0.0459 μg/(kg·h)]DEX用于胸腔镜术后镇痛对于大多数患者来说是安全可行的；0.032 μg/(kg·h)舒芬太尼复合DEX用于胸腔镜手术术后镇痛的ED50为[0.0346 μg/(kg·h)]，则对于原本血压低或者心率慢的患者，可以将DEX降至0.0346 μg/(kg·h)左右，既可以有效镇痛，又可以避免其心率或血压下降的风险。

综上，DEX复合0.032 μg/(kg· h)舒芬太尼用于胸腔镜术后镇痛的ED50和ED95分别是0.0346和0.0459 μg/(kg· h)。DEX剂量为0.0400～0.0880 μg/(kg· h)复合0.032 μg/(kg· h)舒芬太尼用于胸腔镜手术患者术后镇痛，术后疼痛可以得到安全有效控制。由于本研究选取的都是胸腔镜手术患者，未涉及到老人和儿童，其结果是否适用于老年人和儿童胸腔镜术后镇痛，或者其他类型手术术后镇痛，尚需临床进一步验证。