女性癫痫患者青春期发作频率变化及其影响因素研究

陈海鹏， 马融

青春期阶段的女性癫痫患者内分泌急剧变化，有较强的孤立感、社会隔绝感及更差的社交能力，出现一些性、早恋、饮酒等特殊敏感问题。这些因素均可能影响癫痫发作。某些病例报告研究发现，女性癫痫患者青春期发作呈加重态势；而且多版《儿科学》教材认为青春期来临易致癫痫复发加重，建议避免在此年龄段减药与停药。但是，某些病例系列研究发现，66%～87%患者发作不变或减轻[1-2]。目前，此方面研究存在以下问题：(1)相关方面文献较少，病例数不多，多为病例报告或病例系列，证据等级不高；(2)相关方面文献较早，最近几年未见报道；(3)相关方面文献为国外学者发表，尚无检索到国内学者发表文献。故研究通过探讨青春期女性癫痫患者是否加重、加重比例及发作加重的影响因素，为青春期女性癫痫患儿的诊疗、预后提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择1998年1月至2016年10月就诊于天津中医药大学第一附属医院儿科脑病专科门诊女性癫痫患者101例。

1.2 诊断标准 女性青春期是指月经初潮前2年与月经初潮后2年的时间间隔，共5年[3]。依据国际抗癫痫联盟2014年提出的癫痫的定义标准[4]和2010年提出的癫痫发作类型的诊断标准[5]。

1.3 纳入标准 (1)符合癫痫的诊断标准；(2)青春期前起病；(3)月经来潮后的青春期及成年女性患者；(4)建有科研病历且能随访到的患者。

1.4 排除标准 (1)患有严重精神疾病者；(2)伴有可能干扰下丘脑-垂体-性腺轴的内分泌或代谢性疾病者；(3)服用其他激素类或抗精神病类药物者；(4)撤药阶段癫痫发作加重的患者；(5)资料不完整者。

1.5 方法 自拟女性癫痫患者临床资料调查表。调查表的主要内容包括:一般资料：病历号、姓名、年龄；母孕史、围产史、家族史、既往史；影像学及脑电图；首发年龄、初诊年龄、初潮年龄、目前年龄；病程；诊断。发作情况资料：发作类型；青春期前发作频率，青春期后发作频率。药物使用资料：中药、中西药联合；发作控制评价资料：加重、无加重。

2 结果

2.1 发作频率变化情况 101例患者中，发作频率无加重者共84例，占83.17%；发作频率加重者共17例，占16.83%。其中69.31%(70/101)患者进入青春期无发作。

2.2 发作频率变化与影响因素的关系 见表1。

表1 发作频率变化与影响因素的关系[n(%)]

表1结果表明，无加重组初诊时间阶段、首发年龄、病程、母孕史、围产史、既往史、家族史、影像学、疗前脑电图与加重组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。无加重组疗后脑电图、发作类型、总体用药与加重组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 发作频率变化的多因素Logistic回归分析 本研究中，以发作频率是否加重作为因变量，以发作类型、疗后脑电图、总体用药作为自变量。见表2。

表2 发作频率是否加重的多因素Logistic回归分析

注：变量赋值：0=发作加重，1=发作无加重；0=全面性发作，1=局灶性发作；0=疗后脑电图正常，1=疗后脑电图异常；0=中药，1=中西药联合。

表2结果显示，发作类型、疗后脑电图、总体用药均成为发作频率是否加重的影响因素进入方程。

3 讨论

青春期女性癫痫患者是一类特殊群体，具备以下特点：(1)内分泌急剧变化：女性癫痫患儿进入青春期后，下丘脑-垂体-性腺轴启动，雌、孕激素周期性分泌，月经初潮来临，月经周期形成。动物实验研究表明，雌激素能诱发癫痫发作，孕激素可抑制癫痫发作[6-7]。临床研究亦证实，月经来潮前3天至来潮后3天，此时段孕激素水平急剧下降，易诱发癫痫发作；排卵前雌激素达到高峰，此时孕激素水平较低，雌孕激素比值最高，癫痫发作加重；黄体功能不足者，孕激素水平较低，亦易诱发癫痫发作[8]。学者将此现象称之为月经性癫痫。(2)逆反心理强：青春期女性癫痫患儿具有很强的逆反心理，常常担心癫痫疾病及抗癫痫药物副作用给自己带来名誉损失及外形改变，进而引起抗癫痫治疗依从性差，导致发作控制欠佳。(3)社会适应差：青春期女性癫痫患者具有较强的孤立感、社会隔绝感、被戏弄感和羞耻感及更差的社交能力，产生一些特殊敏感问题，如性、早恋、饮酒、迷恋网络游戏等，影响癫痫发作。

Hippocrates首次报道了青春期与癫痫发作的关系，认为癫痫发作常在青春期阶段消失，有利于癫痫疾病的控制[9]。然而，更多的研究表明，患者进入青春期后发作加重，尤其女性癫痫患者，不利于癫痫疾病的控制[10-11]。但是，这些研究多为病例报告，且观察周期短，存在较大局限性。之后，Diamantopoulos等[1]报道，收集青春期前起病的癫痫患儿共39例(女24例，男15例)，随访共7年，结果发现87%青春期阶段的患儿发作呈减少的趋势，女孩尤其明显。Rosciszewska[2]报道，收集女性癫痫患儿共62例，从11岁随访到15岁。结果发现19例患儿发作无明显变化，20例患儿发作消失或减少，20例患儿发作加重或出现其他发作类型或儿童中癫痫发作重新出现。本研究发现，101例患者中，发作频率无加重者共84例，占83.17%；发作频率加重者共17例，占16.83%。其中69.31%患者进入青春期后无发作。该研究结果与上述研究基本一致。因此，我们发现绝大多数女性癫痫患者进入青春期后发作无加重，其中多数患者可呈现无发作。

本研究结果显示：(1)初诊时间阶段：发作频率无加重组较加重组初诊时间阶段无明显差异，说明发作频率加重患者并未随着时间推移而增多。(2)首发年龄：发作频率无加重组较加重组首发年龄无明显差异，说明首发年龄对发作频率无明显影响，与国外研究结果不一致。原因可能是中国就诊医院较多，流动性大，不利于随访，故首发年龄早，发作较重者易失访；而国外多为癫痫诊疗中心，就诊医院单一，利于随访。(3)病程：发作频率无加重组较加重组病程无明显差异，说明病程对发作频率无显著影响。但从趋势上来看，病程较长者易发作加重。(4)多种病史：发作频率无加重组较加重组母孕史、围产史、既往史、家族史均无明显差异，说明各种病史对发作频率无明显影响。(5)影像学：影像学反应的是患者脑病结构的异常；而脑病结构异常是癫痫的病因，决定癫痫发作频率及预后。发作频率无加重组较加重组影像学无明显差异。原因可能为：①早期影像学技术落后，很多隐源性癫痫诊断为特发性癫痫；②两组影响学异常程度不同。(6)脑电图：脑电图不仅是癫痫诊断的主要标准，更是减药、停药的指征。发作频率无加重组较加重组疗前脑电图无明显差异，疗后脑电图有明显差异，说明疗后脑电图异常影响发作频率的变化，异常者更容易出现发作频率加重。(7)发作类型：发作无加重组较加重组发作类型有明显差异，说明发作类型影响发作频率的变化，局灶性发作者更易出现发作加重。(8)用药：抗癫痫药物治疗是癫痫治疗最重要和最基本的治疗，包括中药治疗和西药治疗。发作频率无加重组较加重组总体用药有明显差异，说明总体用药影响发作频率的变化，中药联合西药更易表现为发作加重。个人考虑原因在于癫痫严重程度不同，病情越重者需要使用更多药物。

综上所述，绝大多数女性癫痫患者进入青春期后发作无加重，其中多数患者可无发作。青春期女性癫痫患者的发作频率变化与疗后脑电图、发作类型、用药有关。其中疗后脑电图异常者、局灶性发作者更易出现发作加重；中药联合西药者易表现为发作加重。