培美曲塞二钠治疗晚期非小细胞肺癌的效果及毒副作用

左扬松，濮娟，沈文沂，王成师

(南京医科大学康达学院附属涟水人民医院呼吸内科，淮安 223400 )

非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要类型，占肺癌患者总数的80%～90%；临床确诊的NSCLC患者中有相当大比重已属于中晚期，其预后及生活质量不容乐观[1-2]。晚期NSCLC临床治疗主要采用铂类为基础的联合化疗，比如常见的铂类加紫杉醇、长春瑞宾的一线治疗方案，可延长患者生存期和改善生活质量[3]；但一线治疗的有效率仅为25%～30%，加上患者年龄较大、机体条件差、身体耐受性低以及毒性作用明显，容易导致一线治疗不耐受而中止或治疗失败[4]。因此一线化疗失败的晚期NSCLC患者选择合适的二线治疗方案尤为重要，相关癌症指南也仅给出推荐治疗药物[5-9]。本研究选择两种常用的二线化疗药物培美曲塞二钠和多西他赛进行比较，探讨培美曲塞二钠单药二线治疗晚期NSCLC患者的近远期疗效和毒性作用，为临床合理治疗、改善晚期NSCLC患者生存质量等提供临床证据。

1 对象和方法

1.1 研究对象 纳入我院2016年1月至2017年6月期间收治的84例晚期NSCLC患者。采用单盲随机数表法分为对照组和观察组，各42例。对照组男27例，女15例；年龄范围42～74岁，年龄(56.14±7.25)岁；临床分期Ⅲb期29例，Ⅳ期13例；组织学类型腺癌32例，鳞癌10例；抽烟史37例。观察组男26例，女16例；年龄范围41～75岁，年龄(56.08±7.31)岁；临床分期Ⅲb期27例，Ⅳ期15例；腺癌34例，鳞癌8例；抽烟史39例。两组晚期NSCLC患者性别、年龄、临床分期、组织学类型及抽烟史等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，说明分组较为均衡，具有可比性。所有患者均签署知情同意书,本研究经我院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)均经过胸部X线、CT或MRI等影像学及病理学检查确诊的NSCLC患者，临床病理分期Ⅲb至Ⅳ期；(2)经一线化疗治疗失败，且距离上次化疗时间>1个月；(3)年龄40～75岁，且预计生存时间≥3个月；(4)获得患者及(或)家属的知情同意。排除标准：(1)患有严重的心、肝、肾等器质性病变或其他恶性肿瘤者；(2)合并急性感染、自身免疫性疾病、精神意识障碍无法正常沟通者。

1.3 方法 两组患者化疗前1周均口服叶酸片(0.4 毫克/次，1次/天)，直至整个化疗周期结束后3周，治疗前1 d、治疗当天和治疗后1 d连续3 d口服地塞米松(4 毫克/次，2次/天)，治疗前5 d肌注维生素B1(1次/天)等。对照组采用多西他赛注射液(江苏奥赛康药业股份有限公司生产)单药化疗，剂量75 mg/m2，化疗前30 min肌注异丙嗪25 mg。观察组采用培美曲塞二钠(南京先声东元制药有限公司生产)化疗，静脉滴注500 mg/m2，1次/天。两组均21 天/周期，持续4个周期。治疗期间每周定期检查血常规、肝肾功能和心电图等，积极给予对症处理。两组患者化疗结束后通过电话、上门拜访、微信/QQ、来院复查(频率)等形式均随访1年。

1.4 评价方法

1.4.1 近期疗效评价 采用国际通用的实体瘤疗效评价标准(RECIST)[10]进行近期疗效判定，评判者为本院2名具有5年以上工作经验的肿瘤科医师。判定标准：①完全缓解(CR)：病灶完全消失且持续时间至少4周；②部分缓解(PR)：病灶最大双径乘积减小≥50%，且维持时间至少4周；③稳定(SD)：病灶最大双径乘积减小<50%或增大<25%，且无新病灶出现，维持时间至少4周；④进展(PD)：病灶最大双径乘积增大≥25%，出现新的病灶。肿瘤治疗有效率(RR)=(CR+PR)/总数，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总数。

1.4.2 毒性作用评价 采用美国国家癌症研究院(NCI)制定的毒性评价标准(CTC)评估两组毒性作用情况。

1.4.3 远期随访评价 对两组患者进行1年随访，统计两组远期生存情况，主要包括6个月生存率、1年生存率和总生存期(OS)情况，OS为肿瘤临床试验中最佳的疗效终点，是指从随机化分组开始至任何原因导致死亡的时间。

2 结果

2.1 近期疗效比较 两组均无CR病例，对照组6例PR，21例SD，15例PD，RR为14.29%(6/42)，DCR为64.29%(27/42)；观察组7例PR，22例SD，13例PD，RR为16.67%(7/42)，DCR为69.05%(29/42)。观察组RR及DCR较对照组差异均无统计学意义。见表1。

2.2 毒副作用比较 两组患者治疗期间不良反应有血小板减少、白细胞下降、贫血、恶心呕吐、脱发、头晕头痛、心慌胸闷、疲乏、肝功能损伤、腹泻、皮疹。观察组患者白细胞下降、恶心呕吐、脱发、肝功能损伤发生率均显著低于对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)。观察组患者血小板减少、贫血、头晕头痛、心慌胸闷、疲乏、腹泻、皮疹的发生率较对照组差异无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

2.3 远期随访比较 1年随访期内，对照组和观察组中分别失访2例和3例，随访成功率为95.24%(40/42)、92.76%(39/42)。观察组6个月、1年生存率及OS较对照组差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

3 讨论

多西他赛作为一种半合成强效紫杉类药物，抗肿瘤效果优于紫杉醇，其作用机制是增强微管蛋白聚合，通过抑制微管解聚来改善细胞有丝分裂，使G2和M期的细胞受阻滞，进而产生抑制肿瘤细胞增殖、减缓肿瘤进展的治疗目的[11-12]。培美曲塞二钠是一种含有吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，其抗肿瘤机制主要是抑制叶酸代谢途径中酶活性，破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制肿瘤细胞DNA和RNA合成，产生抑制肿瘤生长的效果[13-14]。Gandara等[15]报道显示多西他赛和培美曲塞二钠二线治疗Ⅲ-Ⅳ期NSCLC患者有积极效果，可延长OS、无进展生存期(PFS)和1年生存率以及改善生活质量等。本研究显示对照组RR为14.29%，DCR为64.29%，观察组RR为16.67%，DCR为69.05%，两组间差异无统计学意义，和上述文献报道相吻合，提示两种药物治疗晚期NSCLC患者的近期疗效相近。1年随访显示对照组6个月、1年生存率分别为45.00%、25.00%，OS为(8.41±2.96)月，和观察组51.28%、23.08%、(8.72±3.02)月，差异无统计学意义，说明培美曲塞二钠和多西他赛二线治疗晚期NSCLC患者的远期疗效基本相同，均对缓解病情和改善预后具有积极作用[16]。

表1 两组晚期非小细胞肺癌患者治疗结果[例(%)]

注：两组疗效比较，χ2=0.091，P=0.214

表2 两组晚期非小细胞肺癌患者毒副作用比较[例(%)]

表3 两组晚期非小细胞肺癌患者随访1年结果比较

注:对照组和观察组中分别失访2例和3例

化疗过程常伴有毒性作用，常见的有白细胞下降，其中以粒细胞下降明显；随着化疗过程的进行，血小板、红细胞水平也会受到影响，易引起贫血，此外消化道、皮肤组织、肝肾功能、神经系统等也易出现毒副症状。本研究中两组血小板减少、贫血、头晕头痛、心慌胸闷、疲乏、腹泻、皮疹的发生情况接近，但观察组白细胞下降、恶心呕吐、脱发、肝功能损伤发生率均明显低于对照组，和文献报道[17]相似，说明和多西他赛相比，培美曲塞二钠的毒副作用明显较轻，能够减轻晚期NSCLC患者的化疗痛苦，尤其适用于年龄较大、体质虚弱和耐受性较差的患者，有助于改善生活质量[18]。

综上所述，经一线化疗失败的晚期NSCLC患者需积极给予二线治疗，选用培美曲塞二钠治疗可取得同多西他赛相近的抗肿瘤效果，并显著减轻毒性作用，化疗安全性高。