贝伐珠单抗联合化疗对肺腺癌患者恶性胸腔积液的疗效及安全性研究

柯华，刘咏梅，陈维永，周陈娇，李小波，邹雪林

(1.四川成都市第七人民医院呼吸内科， 610021；2.四川大学华西医院肿瘤科)

非小细胞肺癌属于肺癌常见的一种病情，其在肺癌中的患病率约为85%，而肺腺癌又是非小细胞肺癌较为高发的病理类型之一[1-2]。目前，随着人们生活方式无规律、生活环境污染，使得肺腺癌患者愈来愈多，多数患者前来就诊时已发生转移，导致其丧失最佳手术机会[3-4]。恶性胸腔积液为肺腺癌进展期间最为常见的并发症之一，临床主要采取化疗方式治疗，但恶性胸腔积液易反复发作，导致患者整体治疗效果欠佳。国外临床研究结果表明，贝伐珠单抗与铂类化疗药物共同作用能够较好控制非鳞型非小细胞肺癌病情，且疗效已得到证实，而目前国内鲜有将贝伐珠单抗用于肺腺癌伴恶性胸腔积液的研究报道。本研究旨在观察贝伐珠单抗联合化疗对肺腺癌患者恶性胸腔积液的疗效及对患者安全性、血清肿瘤标志物水平的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2016年1月至2017年12月于成都市第七人民医院住院治疗的92例肺腺癌患者为研究对象，所有参与患者均符合《中国常见恶性肿瘤诊断规范》[5]中有关该病的诊断标准，且经影像学检查、病理学或细胞学检查确诊者。所有纳入研究者依据随机数字表法分为两组：治疗组(n=46)和对照组(n=46)。治疗组年龄范围18～55岁，年龄(45.3±2.1)岁；卡氏功能评分范围75～90分，评分(83.1±2.0)分；病程(5.20±2.14)年。对照组年龄范围19～56岁，年龄(46.17±2.04)岁；卡氏功能评分范围74～89分，评分(82.28±2.07)分；病程(5.11±2.09)年。两组患者主要临床基线资料结果比较，差异无统计学意义(P>0.05)。所有研究对象或家属均签署知情同意书，本研究方案经成都市第七人民医院医学伦理委员会审批且批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合上述诊断标准者；(2)卡氏功能评分(KPS)不低于60分者；(3)近1年内不曾有化疗或放疗史者；(4)年龄超过18岁；(5)造血功能良好者；(6)对本研究无禁忌证者；(7)临床资料完整者。排除标准：(1)伴有心、肝、肾等严重器质性疾病者；(2)中途退出研究者；(3)存在高血脂、糖尿病等慢性疾病者；(4)依从性较差者；(5)预计生存期低于3个月者；(6)重症晚期肺腺癌者；(7)伴有发热或体温超过38 ℃者。

1.3 方法 两组患者均首先给予常规化疗方案，具体方法为：注射用培美曲塞二钠(江苏豪森药业集团有限公司生产)500 mg/m2；卡铂注射液(齐鲁制药有限公司生产)300 mg/m2。治疗组在对照组用药方案上给予贝伐珠单抗注射液[瑞士，Roche Pharma (Schweiz) Ltd.] 15 mg/kg持续治疗。21 d为一个疗程，连续用药6个疗程，所有患者均于第1天静脉给药。

1.4 疗效判定标准及观察指标 (1)依据WHO实体瘤评价标准对两组患者恶性胸腔积液治疗效果进行评估，其中胸腔积液彻底消失，且持续时间长于28 d者为完全缓解(CR)；胸腔积液体积较之前缩小50%，且持续时间长于28 d者为部分缓解(PR)；胸腔积液体积缩小少于50%，或增大体积较之前未大于25%，且持续时间长于28 d者为无变化(NC)；患者体内胸腔积液体积较之前大于25%为进展(PD)。临床有效率=(CR+PR)例数/总例数×100%。(2)采集两组患者治疗前后晨起空腹肘部静脉血5 mL，并将血液标本置于离心机上经3 500 r/min离心分离5 min后分离血清，将其保存用于检测。测定并对比两组患者细胞角蛋白19片段(CK-19)、肿瘤特异性生长因子(TSGF)以及癌胚抗原(CEA)等肿瘤标志物水平变化。收集两组患者治疗前后胸水样本5 mL，并采用酶联免疫吸附法检测其胸水中血管内皮生长因子(VEGF)水平变化。(3)统计两组患者治疗前后KPS评分变化，同时记录治疗期间药物不良反应发生情况

2 结果

2.1 两组患者恶性胸腔积液治疗效果比较 经过治疗，治疗组的恶性胸腔积液治疗效果较对照组显著升高，且两组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较 治疗前两组患者血清肿瘤标志物各项指标水平经统计学比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，治疗后两组患者CK-19、TSGF以及CEA水平均明显降低，且治疗组显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 两组患者恶性胸腔积液治疗效果比较

表2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

注：CK-19为细胞角蛋白19片段；TSGF为肿瘤特异性生长因子；CEA为癌胚抗原

2.3 两组患者治疗前后胸水VEGF和KPS评分比较 治疗前两组患者胸水VEGF和KPS评分差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，治疗后两组患者KPS评分明显升高，且治疗组显著高于对照组(P<0.05)，胸水VEGF水平明显降低，且治疗组显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后胸水VEGF和KPS评分比较

注：VEGF为血管内皮生长因子；KPS为卡氏功能评分

2.4 两组患者治疗期间药物不良反应发生情况 治疗期间两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，且两组患者均未出现4级不良反应，所有不良反应均经对症治疗后明显缓解。见表4。

表4 两组患者治疗期间药物不良反应发生情况

3 讨论

据报道[6-8]，肺癌是全球发病率较高的一种恶性肿瘤疾病，而肺腺癌的患病率可达50%，且呈现逐年升高现象。恶性胸腔积液是肺腺癌最为常见的一种并发症，其形成的主要原因为：(1)肿瘤细胞的分泌功能作用异常或是体内的肿瘤直接侵袭胸膜造成渗出体液异常增多，进一步增加毛细血管的通透性而促使血管生成[9]；(2)肿瘤的压迫使水、蛋白质等吸收不畅，进而发生液体潴留浆膜腔现象。胸腔积液的产生不仅可以影响患者心理状态，甚者能够降低其后期生存质量。有学者报道[10-11]，单纯采用化疗治疗肺腺癌合并恶性胸腔积液整体效果不佳，仅有40%左右的患者临床症状有所改善，故采用有效方式控制胸腔积液的发生发展是提高患者生存质量、延长其生存周期的关键。

临床研究报道[12-14]，血管内皮生长因子在乳腺癌、肺癌等较多种恶性肿瘤疾病诱发的恶性胸腔积液中均异常表达，其主要是通过破坏机体内皮细胞连接等方式以提高血管通透性。贝伐珠单抗是现阶段国际上批准上市的第一个血管内皮细胞生长因子抑制剂，可同人体VEGF相结合，抑制肿瘤生长、转移作用。同时贝伐珠单抗在同人VEGF结合期间，不会发生蛋白质等大分子物质从肿瘤血管中渗出现象，能够较好地改善肿瘤血管结构，有利于提高化疗药物治疗效果[15]。由于肺腺癌伴恶性胸腔积液患者需要长时间化疗，而血液学毒性以及神经毒性可抑制治疗效果的进一步提升，尽管采用新药培美曲塞治疗，但该疗法同样可增加毒性，使得延长化疗不能较好改善患者生存期。研究表明[16-17]，贝伐珠单抗能够抑制十余种类型恶性肿瘤细胞的生长，并可治疗恶性肿瘤积液。本研究对肺腺癌伴恶性肿瘤积液患者给予贝伐珠单抗联合化疗，结果显示治疗组的恶性胸腔积液治疗效果较对照组显著升高，且两组间差异显著，同时治疗期间两组不良反应发生率差异无统计学意义。说明对肺腺癌伴恶性肿瘤积液患者采用贝伐珠单抗联合化疗治疗可明显减少胸腔积液，且安全可靠,同相关报道结果[18]相似。可能是在培美曲塞化疗基础上，贝伐珠单抗可利用其自身生物效应更好抑制肿瘤血管生成，并进一步提高化疗效果。CK-19、TSGF以及CEA作为肺腺癌的血清学标志物，均具有较高的敏感度，且与病情严重程度呈正相关[19]。本研究结果显示，与治疗前相比，治疗后两组患者CK-19、TSGF以及CEA水平均明显降低，且治疗组显著低于对照组，同时治疗后两组患者KPS评分明显升高，治疗组显著高于对照组，胸水VEGF水平明显降低，治疗组显著低于对照组。说明对肺腺癌伴恶性肿瘤胸腔积液患者采用贝伐珠单抗联合化疗治疗方式能够有效降低血清CK-19、TSGF、CEA水平以及胸水中VEGF水平，提高其生活质量。但本研究纳入肺腺癌伴恶性胸腔积液患者例数相对偏少，缺乏多中心大规模研究，有待后续大样本量长时间的深入研究。

综上所述，对肺腺癌合并恶性胸腔积液患者在常规化疗基础上联合贝伐珠单抗治疗可明显改善其临床症状，降低胸水中VEGF水平，且无严重不良反应，效果佳。