子宫球囊支架产品临床评价探讨

魏增江 何泽文 广东省药品监督管理局审评认证中心 （广东 广州 510080）

内容提要： 对子宫球囊支架产品进行简要介绍，并探讨该产品注册临床评价的路径。

宫腔手术并发症（如：宫腔出血、感染、粘连、再粘连等）在我国的发病率居高不下，并且随着宫腔手术的增加呈逐年增长趋势。临床上也提出了很多宫腔手术后的辅助治疗方法来改善手术效果，意在达到减少宫腔出血、预防粘连复发。这些辅助治疗方法包括物理屏障、雌激素疗法、血管活性药物、抗生素治疗等[1]。物理屏障包括宫内节育器（IUD）、Foley尿管水囊、库克宫腔水囊、凝胶等。一次性使用子宫球囊支架产品是一种新型的宫腔放置手术器械，放置的目的就是预防宫腔手术并发症。本文介绍的子宫球囊支架产品为留置时间小于24h的二类医疗器械，适用范围仅为用于减少子宫手术后的子宫出血。

1.子宫球囊支架产品分类及上市情况介绍

子宫球囊支架产品基本符合《总局关于发布医疗器械分类目录的公告》（2017年第104号）[2]中18-04-01妇科物理治疗器械产品描述，但是在品名举例中无该产品。在医疗器械分类目录发布之前，该产品分类也很明确，已有多个产品（如：美国库克、深圳益心达、江苏奥博金等，留置时间均小于24h）已按照二类医疗器械批准上市。根据国食药监械[2012]241号通知，国家食品药品监督管理局关于囊袋扩张环等158个产品分类界定的中：（五）子宫止血球囊：由带球囊的硅胶支架、导管、导管座和注射器组成。用于减少子宫手术后的子宫出血。放置时间如小于24h，作为Ⅱ类医疗器械管理；如大于24h，作为Ⅲ类医疗器械管理。对于产品留置时间超过24h的产品，应注意产品分类问题。

截止2019年3月，已获准境内注册证的国内医疗器械生产企业有十余家，主要分布在珠三角、江苏等地。目前为止，广东省已获该产品注册证的厂家有3家，正在申报的有1家。进口产品主要以美国COOK公司产品为典型代表，该公司也是最早拿到子宫球囊支架产品注册证并在国内销售的公司，其产品现市场占有量也最大。

2.子宫球囊支架产品结构设计、工作原理

图1. 子宫球囊支架

子宫球囊支架产品主体部分通常由硅胶材料制成，一般以无菌形式提供，一次性使用。主要结构为导管、球囊、导管座（含止回阀），通常会附带一个注射器，用于充注球囊（见图1）。该产品一般在宫腔手术后放置于子宫内，通过向球囊注入生理盐水使球囊膨胀，球囊支架三角形结构预期能够与子宫内壁充分接触，膨胀后的球囊对患者子宫内壁起到一定的压迫作用，有利于减少子宫出血。

3.子宫球囊支架产品临床评价

医疗器械的临床评价是指申请人或者备案人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程[3]。临床评价的目的是按照制造商的要求使用来证实医疗器械的临床安全性和有效性。根据《医疗器械临床评价技术指导原则》（2015年第14号）[4]，临床评价可参考以下三种途径开展：①列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》临床评价途径；②通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价；③开展临床试验。

3.1 免于进行临床试验医疗器械

根据国家食品药品监督管理总局新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告[5]（2018年第94号）中775中规定18子目录下Ⅱ类无源产品均免于进行临床试验。产品与已获准境内注册产品具有等同性，产品组成材料成熟。新型结构设计、新型作用机制、药械组合产品除外。球囊子宫支架产品基本符合18-04-01妇科物理治疗器械产品描述，若申请注册产品与已上市产品具有等同性，可按免临床目录途径提交临床评价资料。格式和内容应符合医疗器械临床评价技术指导原则的要求。

3.2 通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价

在新修订免于进行临床试验医疗器械目录（2018年第94号）发布之前，该产品不属于免临床目录内产品[5]。按照医疗器械临床评价技术指导原则的要求，应通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的合法数据进行分析评价或开展临床试验。

若通过同品种医疗器械临床使用获得的数据进行分析评价途径提交临床评价资料，在注册技术审评时发现，申请人提交的临床使用获得的数据资料经常存在如下问题：①申报产品配合其他器械同时使用时，未排除其他器械或药物对手术效果的干扰，如：提交的临床文献资料中观察组患者术后在宫腔内注射透明质酸钠并放置球囊子宫支架，或同时口服激素，上述临床数据无法证明实现预期效果是注射透明质酸钠还是放置球囊子宫支架还是口服激素，或者是相互协同作用实现的[6]。②申报的预期用途为：用于减少子宫手术后的子宫出血。临床使用获得的数据至少应包括术后的出血量作为主要观察指标数据及其统计学分析，但是提交的临床文献资料主要观察指标为防粘连数据，无法支持申报产品适用范围、适应症。同时文献中报道产品使用方法与申报产品说明书中产品使用方法不一致[7]。③该产品一般用于宫腔手术（如：宫腔粘连分离手术）后的放置，充起体积一般不超出标称体积（10mL或15mL），提交的临床文献资料中大量报道“产后止血”的使用情形，所用的器械为产后止血球囊，充起体积至少为几百毫升以上，才能达到止血效果[8]。注册申请人将球囊子宫支架产品与产后止血球囊产品混淆，提交的临床文献资料与申报产品不相关。④申报产品申请的预期用途超出对比产品适用范围，如宣称“减少子宫手术后的子宫出血”同时还宣称具有“防粘连功能”。按照医疗器械临床评价技术指导原则的要求，若申报产品与对比产品存在差异，对差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响，应通过“申报产品自身”的数据进行验证和/或确认。如：防粘连功能超出对比产品适用范围应提交“申报产品自身”数据进行确认，如：针对差异性在中国境内开展的临床试验的数据。⑤若申报“防粘连”功能，其留置时间与宣称“减少子宫手术后的子宫出血”功能留置时间不同，一般大于24h，通常为1周或者更长。若留置时间超过24h，也会导致该产品分类存在不确定性。

子宫球囊支架产品没有对应的国家标准、行业标准，因此该产品性能指标的制定是一个难点，审评过程建议关注该产品性能指标制定的依据、研究资料中产品性能研究、临床评价资料中性能指标的对比分析研究。临床评价资料中一般应提交对比产品性能指标证明资料，如：对比产品技术要求，性能指标，说明书等能充分说明对比产品性能要求的文件。若申报产品性能要求与对比产品性能指标有不一致的情况，应提交性能指标差异不影响产品安全有效的研究资料。制定该产品性能指标时，建议结合申报产品实际情况，参考已上市同品种产品指标，同时参考相关产品标准及检测方法（如预期接触部位和接触时间相近的标准）提交产品性能研究资料。

说明书中内容直接影响到产品使用过程的安全性有效性。临床评价资料中应关注该产品说明书中内容，如：说明书中适用范围（适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、适用的疾病程度和阶段、使用要求等）、禁忌症、注意事项、使用方法、留置时间等，上述内容均需充分的临床评价资料为依据。

3.3 开展临床试验

若开展临床试验，应选取已备案的医疗器械临床试验机构，并按照医疗器械临床试验质量管理规范的要求开展[9,10]。在临床试验设计时，建议考虑以下几点：①根据申报产品适用范围和适应症选取合理的观察指标，如：出血量、粘连程度。②临床试验设计一般应遵循对照、盲法、随机、重复这几个原则。阳性对照是比较常用的一种设计，如：对照组使用已上市的同类器械（球囊子宫支架）进行试验，试验器械与之进行效果比较，一般为非劣效方法设计。对照组也可设计为宫腔粘连分离手术后放置宫内节育器（预防宫腔粘连的常用方法），实验组可设计为宫腔粘连分离手术后放置球囊子宫支架（试验器械），优效设计更有说服力[11]。③若研究多个适应症，如：同时研究减少子宫出血和防粘连效果，各个适应症研究需独立估计样本量。④盲法设计对临床试验设计非常重要。能采用双盲设计的临床试验，不应设置为单盲。

4.小结

临床评价是医疗器械设计开发确认的组成部分，是技术审评过程重点关注的内容之一。对于子宫球囊支架产品，注册申请人应结合申报产品预期用途、适应症，以及临床文献资料、临床经验数据的研究情况等，选择合适的临床评价途径开展临床评价。本文仅代表作者本人对该产品临床评价的看法和意见，在此希望医疗器械同行们多多发表意见，以期使子宫球囊支架产品临床评价更具科学性，最终确保上市产品的安全性和有效性。