丁苯酞治疗高危短暂性脑缺血有效性与安全性的系统评价

于皓南，王晓雪，陈丽娟

(吉林大学第二医院心内科，吉林 长春 130041)

脑梗死为目前临床上致残率、致死率最高的脑血管疾病之一，是我国第二大重大疾病[1]。短暂性脑缺血是导致脑梗死的常见的高危因素，其是由大脑、脊髓或视网膜局部缺血引起的神经功能损伤[2]，表现为一过性局灶性、短暂性脑功能障碍或视网膜功能障碍等。发作频繁、持续时间长的高危短暂性脑缺血是脑梗死的特级预警事件，可进一步增加脑梗死发生风险[3]。因此，必须采取更有效的干预措施，防止疾病恶化。丁苯酞是一种具有自主知识产权的新型药物，其主要成分为正丁基苯酞[4]。研究表明，丁苯酞可阻断缺血性脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，可明显改善脑缺血区的微循环和血流量[5-7]。目前，丁苯酞对高危短暂性脑缺血患者的治疗作用已有随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)报道，但尚未得到循证医学证据的支持，其治疗优势作用亦尚未完全明确。本研究通过文献荟萃分析(Meta分析)方法，对丁苯酞干预高危短暂性脑缺血患者的有效性和安全性进行系统评价，为其临床合理应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：RCT。

1.1.2 研究对象：高危短暂性脑缺血患者。符合高危短暂性脑缺血发作的临床诊断标准，神经症状和体征在1 d 内(多数在1 h内)完全消失；急性发作，症状为运功与感觉障碍、失语等；经头颅CT或磁共振成像检查确诊[8]。

1.1.3 干预措施：观察组患者采用丁苯酞治疗，对照组患者采用其他药物治疗；两组患者其他治疗措施一致。

1.1.4 结局指标：结局指标至少包含以下任一方面。(1)临床疗效。治愈，短暂性脑缺血发作减少率>90%；显效，短暂性脑缺血发作减少率为50%～90%；有效，短暂性脑缺血发作减少率为15%～<50%；无效，短暂性脑缺血发作减少率<15%。总有效率=(治愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数 ×100%。(2)不良反应发生率。(3)其他。

1.1.5 排除标准：非RCT；两组患者常规治疗措施不一致的研究；动物实验；重复发表的文献；无法获取数据或数据统计不完整的文献。

1.2 文献检索策略

由2名评价员通过计算机检索PubMed、EMBase、中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据库及中国生物医学文献数据库等数据库，并手工检索相关杂志追踪相关参考文献，查找有关丁苯酞治疗高危短暂性脑缺血的RCT，检索时间截至2019年3月。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。中文检索词为“丁苯酞”“短暂性脑缺血”“高危”和“随机”；英文检索词为“butylphthalide”“transient ischemic attack”“high-risk”和“random”。

1.3 数据提取与方法学质量评价

由2名评价员独立提取有效数据，如遇分歧，由第3位研究人员沟通仲裁决定是否纳入。提取的数据包括文献一般资料、方法学特征、测量指标及结局等。采用Cochrane系统评价员手册中的偏倚风险评估工具对纳入研究的方法学质量进行评价[9]，包括随机序列生成(选择偏倚)、分配隐藏(选择偏倚)、所有研究参与者和人员采用盲法(执行偏倚)、结果评估的盲法(观察偏倚)、不完整的结果数据(失访偏倚)、选择性报告(报告偏倚)和其他偏倚等方面。

1.4 统计学方法

收集数据录入Excel软件，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。对纳入研究中的二分类变量计算其比值比(OR)，对纳入研究中的连续性变量计算其均数差(MD)，均以95%置信区间(CI)表示。各研究结果间的异质性采用χ2检验，采用I2对异质性进行定量分析；I2<50%，各研究间无异质性，用固定效应模型进行合并分析；I2≥50%，各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行合并分析。P<0.05表示差异有统计学意义。采用倒漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征

初检文献203篇，经逐层筛选后，最终纳入7篇文献[10-16]，共560例患者；其中，观察组患者282例，对照组患者278例；观察组干预措施为丁苯酞注射液1次25 mg，1日2次；对照组干预措施主要为奥扎格雷1次80 mg，1日2次，见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic information of involved studies

注：①总有效率；②血清三酰甘油；③纤维蛋白原；④颈动脉内膜中层厚度；⑤颈动脉斑块面积；⑥不良反应发生率

Note：①total effective rate; ②serum triacylglycerol; ③fibrinogen; ④intima-media thickness of carotid artery; ⑤area of carotid plaque; ⑥incidence of adverse drug reactions

2.2 纳入文献的方法学质量评价

7篇文献[10-16]均为中文文献，均采用随机分组，其中2篇文献[14-15]描述了具体分组过程；均未提及分配隐藏和盲法实施过程，无法判断可能造成的偏倚；均无失访病例，故失访偏倚风险较低；1篇文献[16]未报告不良反应情况，无法判断是否存在选择报告偏倚，其余文献均报告不良反应情况，选择报告偏倚较低；均未发现其他可能影响RCT研究结果客观性的偏倚，见图1—2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：7篇文献[10-16]均报告了总有效率，各研究间无异质性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分

图1 纳入文献的偏倚风险评估图Fig 1 Evaluation of bia risk of involved studies

析。结果显示，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=3.82，95%CI=2.46～5.91，P<0.05)，见图3。

图2 纳入文献的偏倚风险总结图Fig 2 Summary of bia risk of involved studies

2.3.2 其他指标缓解情况：6篇文献[10-15]报告了治疗前后纤维蛋白原、血清三酰甘油水平变化情况，Meta分析结果显示，观察组患者纤维蛋白原、血清甘油三酯水平改善情况明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；5篇文献[10-13，15]报告了治疗前后颈动脉内膜中层厚度、颈动脉斑块变化情况，Meta分析结果显示，观察组患者颈动脉内膜中层厚度、颈动脉斑块改善情况明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者其他指标缓解情况比较的Meta分析结果Tab 2 Results of Meta-analysis on comparison of remission rates of other indices between two groups

2.3.3 不良反应发生率：6篇文献[10-13，15-16]报告了不良反应发生情况，各研究间无异质性(P=0.62，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者不良反应率的差异无统计学意义(OR=0.98，95%CI=0.40～2.40，P=0.97)，见图4。两组患者的主要不良反应为食欲减退、轻度氨基转移酶升高及恶心等，均较轻微，且发生率均较低。

图3 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis on comparison of total effective rates between two groups

图4 两组患者不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups

2.4 发表偏倚评估

针对总有效率绘制倒漏斗图，图中散点分布呈倒漏斗状，但左右不对称，提示存在发表偏倚，见图5。

图5 总有效率的倒漏斗图Fig 5 Funnel plot of the comparison for the total effective

3 讨论

短暂性脑缺血发作是脑梗死的预警事件，若不及时治疗，多数患者会进展为脑梗死，高危患者在短期内即可进展为脑梗死[17]。因此，对短暂性脑缺血患者进行及时干预，对降低脑梗死风险的意义重大。研究结果显示，短暂性脑缺血发病涉及众多机制学说，主要为血流动力学改变、颈动脉斑块及微血栓形成和脑血管痉挛等[18-20]。目前，其主要治疗措施给予抗血小板药和抗血栓形成药，如阿司匹林、氯吡格雷等，严重者静脉滴注抗血栓药[21]。但单独用药作用单一，往往难以起到应有的预防作用，故临床多以联合用药进行干预。

丁苯酞我国自主研发的Ⅰ类新药，是从芹菜种子中提取分离有效成分，目前应用人工合成的消旋体，具有阻断缺血性脑损伤的多个病理环节、显著的抗脑缺血作用，可缩小脑缺血梗死面积，减轻脑水肿，抑制神经细胞凋亡，起到抗血栓形成以及抗血小板抑制的作用[22-23]。本次Meta分析结果显示，采用丁苯酞治疗的观察组患者的总有效率明显高于对照组，血清三酰甘油、纤维蛋白原水平和颈动脉内膜中层厚度、颈动脉斑块改善情况均明显优于对照组，上述差异均有统计学意义(P<0.05)，表明丁苯酞可进一步降低脑梗死的发生风险；在安全性方面，两组患者不良反应发生率相当且不良反应均较轻微。

本研究不足之处在于：(1)纳入文献均为国内发表的文献，这主要与丁苯酞为我国自主研发药物有关；(2)虽然纳入研究人群均为我国患者，可在人种差异方面排除一定的异质性，但纳入研究的样本量较少，证据质量不高，仅2项研究描述具体的随机方法，分配隐藏及盲法均未提及；(3)倒漏斗图提示，可能存在发表性偏倚。

综上所述，丁苯酞可提高高危短暂性脑缺血患者的治疗总有效率，且安全性良好。由于纳入研究文献质量的限制，上述结论仍需更多高质量、大样本的前瞻性RCT进一步验证。