SATB1在消化系统癌症中的研究进展

龚丹 陈涛 刘繁荣 曹金玉 徐向群

【摘要】 克隆特异AT序列结合蛋白（SATB1）是一种组织特异性核基质结合蛋白， 主要在胸腺细胞中高表达， 在胸腺的生长发育及T细胞的生长和分化进程中发挥重要作用， 是调节免疫系统的一个关键因素， 能调控T细胞分化过程中多种基因的表达进而影响T细胞的活化， 参与染色质重塑机制， 调节多种基因的表达。且SATB1在多种恶性肿瘤中异常表达， 在消化系统癌症如食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌及结直肠癌中高表达， 并影响着这些肿瘤的发生、发展及预后。

【关键词】 克隆特异AT序列结合蛋白1;癌症;高表达;预后

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.19.106

【Abstract】 Special AT-rich binding protein-1 （SATB1） is a tissue-specific nuclear matrix-binding protein. It is highly expressed in thymocytes and plays an important role in the growth and development of thymus and the growth and differentiation of T cells. SATB1 is a key factor in regulating the immune system. It can regulate the expression of many genes in the process of T cell differentiation， then affect the activation of T cells， participate in the mechanism of chromatin remodeling， and regulate the expression of many genes. Moreover， SATB1 is abnormally expressed in many malignant tumors， and is highly expressed in digestive system cancers such as esophageal， gastric， liver， pancreatic and colorectal cancers， which affects the occurrence， development and prognosis of these tumors.

【Key words】 Special AT-rich binding protein-1; Cancer; High expression; Prognosis

随着分子生物学及肿瘤标记物的广泛运用， 对肿瘤患者个体化精准治疗产生了一定的疗效， 激励研究者不断地探索肿瘤新的标记物。研究发现克隆特异AT序列结合蛋白1 （special AT-rich sequence binding protein-1， SATB1）在多种恶性肿瘤中表达异常， 并与这些肿瘤的发展及预后密切相关。本研究就SATB1在食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌及结直肠癌等消化系统肿瘤中的研究情况作一综述。现报告如下。

1 SATB1

SATB1是在1992年由Kohwi Shigematsu和同事共同发现的， 是一种核基质相关蛋白， 参与染色质重塑机制， 调节多种基因的表达[1]。SATB1包含基质附件区域（Mars）， 将特定的DNA元素连接到笼网[2]。SATB1不仅可以将染色质折叠成各种环状结构， 而且能够为染色质重组酶、修饰酶、转录因子提供一个附着平台， 从而调节众多基因的表达[3]， 这种结构可以募集组蛋白乙酰基转移酶p300到被SATB1上调的基因中， 从而上调该基因的表达;当SATB1被去除后， 相同的位点将会被组蛋白去乙酰基酶1（HDAC1）占据， 使组蛋白H3K9的乙酰化被大大降低， 从而下调基因的表达， 而这些基因恰恰是被SATB1下调的基因。此外， SATB1在T细胞发育、内部环境、早期红系分化和对生理刺激的反应中起着重要作用， 对胸腺细胞发育和Th2细胞激活至关重要[4]。

SATB1的异常表达与消化系统各类癌症有关， 如结直肠癌、胰腺癌、肝癌、胃癌和食管癌等[5， 6]。迄今为止， 大多数文献都集中在基因和蛋白水平， 如应用实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）、免疫组织化学和Westernblotting分析SATB1在肿瘤组织中的表达。并且在许多病例中， SATB1在消化系统癌症中的高表达与TNM分期增加、肿瘤分化程度降低、总生存期（OS）缩短等这些临床病理特征有关[7]。

2 食管癌

食管癌（esophageal cancer， EC）在所有类型的癌症死亡率中排名第六。在西方国家， 男性的发病率大约是女性的4～6倍;然而， 这种差距在東部和欠发达国家有所减弱[8]。不同国家食管癌的发生率有所不同， 中国是食管癌风险最高的国家之一， 90%的病例是鳞状细胞癌（SCC）。且食管癌的预后很差， 5年生存率和生活质量低[9， 10]。但是， 食管癌的起始及进展的分子机制仍然尚不清楚。

经研究表明[11]， 通过检测SATB1mRNA在食管癌癌组织中的表达量来推断SATB1的表达， 高SATB1mRNA的表达就有相关的较低的无病生存期（DFS）和OS， 这是由单变量分析确定的。长期的吸烟及饮酒可以促进食管癌的发展， 且与食管癌的预后有关， 但是没有SATB1mRNA的表达， 提示另一个机制参与食管癌的发展。食管癌中SATB1的高表达与临床一个独立影响预后的患者的疾病分级有关， 所以SATB1在食管癌中的表达可能是食管癌独立的预后不良因素， 并且需要进一步阐明SATB1在食管癌进程中的分子作用机制， 为食管癌的临床靶向药物治疗奠定理论及实验基础。另外， SATB1在食管腺癌中也能表达， 是食管腺癌患者独立预后因素[12]。

3 胃癌

胃癌（gastric cancer， GC）是常见的消化道恶性肿瘤之一， 主要以胃腺癌高发， 2012年估计有95.1万例胃癌新确诊病例， 这使得胃癌成为全球第五大最常见癌症类型和第三大癌症相关死亡原因[13]。世界范围内的5年存活率10%～27%主要与患者胃癌发生的解剖位置及居住地有关[14]。胃癌在中国是第三种常见癌症， 估计有38万新发病例和最高死亡率约为每年10万人的26.3%[15]。

Lu等[16]发现， SATB1的高表达与胃癌患者的年龄、癌组织浸润深度、淋巴结、远处转移和TNM分期有关。通过免疫组织化学检测， 正常的胃黏膜SATB1不表达， 胃癌组织中高表达。有实验证明[16]， SATB1能够促进胃癌细胞的侵袭， 通过转染siRNA或质粒编码特定干扰短发卡RNA（shRNA）来抑制SATB1的表达， 可以阻断增殖和侵袭， 促进肿瘤细胞的凋亡， 从而推断SATB1或许可作为胃癌的一个独立预后指标。这些结果表明， SATB1可望作为继人类表皮生长因子受体-2（Her-2）之后又一个治疗胃癌的新靶点。

4 肝癌

原发性肝癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌症， 为全球最常见的致死癌症之一， 致死率仅次于肺癌、胃癌， 位居第三位[14]。全球范围内， 肝癌的数量在增加， 到2030年可能达到100万例的数量。原发性肝癌属我国高发癌症， 在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌， 位居第二位[17]。

通过前期进行研究发现， SATB1与肝癌之间相关关系：SATB1的表达高低与肿瘤大小、肿瘤的分化程度、脉管内有无癌栓、TNM分期及甲胎蛋白（AFP）水平密切相关， 肿瘤直径比较大、分化差、有癌栓、TNM分期高及AFP水平高者SATB1表达高， 研究还通过随访术后患者发现， 术后复发转移较快的患者其癌组织SATB1蛋白的表达较癌旁组织明显升高[18]。提示SATB1蛋白的表达高低决定了HCC患者术后复发转移的可能性， SATB1蛋白表达较高者则提示患者预后不良。综合研究结果[18]推断， SATB1的表达量高低与肝癌的转移能力强弱成正相关， 而从反面也证实了肝癌的转移能力强弱与SATB1的表达量高低呈正相关;肝癌细胞的转移能力受SATB1蛋白表达的调控;且SATB1在正常肝组织及癌旁组织中不表达。因此， 肝癌的转移能力受SATB1蛋白表达的调控， 进一步证实SATB1表达量的多少或可作为衡量肝癌细胞迁移能力的重要指标， 以此促使SATB1表达量的检测在判断肝癌转移倾向、评估肝癌预后等领域中发挥重要作用。

5 胰腺癌

胰腺癌（pancreatic cancer， PC）是一种诊断及治疗难度都很高的恶性肿瘤。在日本，胰腺癌是癌症导致死亡的第五大原因， 是中国的第六大癌症死亡原因[19] 。由于胰腺癌早期阶段的症状不明显， 导致很少有患者在早期接受诊断治疗， 大多数被诊断出来的患者已经到达晚期阶段[20]。因此， 更好地理解发生在胰腺癌进程中的基因及蛋白水平的变化可以为患者带来更好的诊断及治疗。

有研究证明[20]， SATB1在胰腺癌细胞和组织中高表达;胰腺癌中SATB1的表达与肿瘤浸润深度和分期高低密切相关。此外， 最近的一项研究表明[21]， SATB1的表达是胰腺癌的一种独立预测因子， 其能显著缩短无复发存活率， 因此推断， SATB1可能具有作为治疗胰腺癌患者的新治疗靶点的潜力， 并作为该疾病预后的生物标志物。

6 结直肠癌

结直肠癌（carcinoma of colon and rectum， CRC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一， 并且是西方国家癌症相关死亡的第二大原因[22]。在中国， 结直肠癌是癌症导致死亡的第五大原因， 发病率逐年增加[23]。

SATB1的表达量从正常黏膜到原发性结直肠癌是逐步增加的， 在结直肠癌的癌组织中高表达[24]。但另有报道， SATB1 在结直肠癌组织及正常组织中都有表达， 在结直肠癌中SATB1的表达缺失率为22%， 正常组织为1.5%[24]， 且缺失表达的组织主要为低分化组织或黏液性印戒细胞癌， 对应患者的预后更差。目前在结直肠癌上的發现表明， SATB1的表达与低比率的生存率和早期复发患者的复发率相关;另外， 关于SATB1作为结直肠癌的独立预后因子的研究很少， 但SATB1的表达是结直肠癌预后不良的因素之一[25]。

7 讨论

SATB1是一种基因组的整合者， 可以通过重新编排基因的表达谱系引起表型的迅速改变。SATB1在相同肿瘤或在不同肿瘤中与其侵袭转移及预后的关系不尽相同，原因可能有以下几种[3]：①SATB1的mRNA量是从整个组织中获取，但是在这些肿瘤组织中，活化的淋巴细胞、成纤维细胞、巨噬细胞也可以合成SATB1;而通过免疫组织化学测得SATB1在肿瘤细胞的细胞核中蛋白表达水平，其结果更能真实反应SATB1在肿瘤组织中的表达水平，因而SATB1的mRNA水平和蛋白水平即使是在相同肿瘤中的结论也不相同。②SATB1与SATB2的氨基酸序列有很高的相似度，但是其功能相反，如果SATB1的抗体特异性不强，会直接影响实验结果。③在细胞实验中，不同实验室中尽管相同的细胞株在传代、冻存及复苏的过程中也会改变肿瘤细胞的表型，从而得出不同的实验结果。因此， 还需要更深入的研究来探讨调节SATB1的mRNA和蛋白质水平的机制以及其的转录后修饰和核结构形成的一系列过程[6]。另外， SATB1在消化系统癌症如食管癌[11]、胃癌[16]、肝癌[19]、胰腺癌[22]及结直肠癌[25]中可以异常表达， 且与其各自的浸润深度、淋巴结、远处转移及预后有关， 但具体的作用机制尚不清楚。根据现阶段一系列靶向药物针对相应肿瘤在临床运用中取得的良好效果， 例如：Her-2基因突变乳腺癌中注射用曲妥珠单抗（商品名：郝塞丁）的运用、表皮生长因子受体（EGFR）基因突变吉非替尼片（商品名：易瑞沙）及间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变盐酸艾克替尼片（商品名：凯美纳）在肺腺癌中的运用等， 推测， SATB1在消化系统癌症中起着重要的作用， 能否作为消化系统癌症治疗的一个分子靶向目标在临床治疗中发挥作用。所以， 探索SATB1在消化系统癌症进展中的各自作用机制， 这些机制中涉及了哪些因素、通过了哪些通路及有哪些因子参与调节等问题， 可以为以后靶向药物治疗消化系统癌症奠定理论及实验基础。

參考文献

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