贝伐珠单抗联合腹腔热灌注化疗治疗晚期胃癌腹腔转移的临床研究

龙孝斌 刘晓飞 郭 仪

胃癌是全球高发肿瘤之一，其发病率占消化道肿瘤首位。FOLFOX是晚期胃癌常用的化疗方案[1]，但由于晚期患者常已发生腹腔转移，治疗效果不尽如人意，五年生存率几乎为0[2]。腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal peroperative chemotherapy,HIPEC)是将化疗与热疗结合的1种新型治疗方式，已被证实可用于多种恶性肿瘤的辅助治疗[3]。贝伐珠单抗是针对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的IgG1单克隆抗体，可与VEGF特异性结合，达到抑制肿瘤组织血管增生，诱导癌细胞的凋亡的作用，是消化道恶性肿瘤的常用治疗药物之一[4]。本次研究首次探究了贝伐珠单抗联合HIPEC对晚期胃癌腹腔转移的治疗价值，旨在为晚期胃癌的治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象的纳入与基本资料采集

收集我院2015年1月至2017年12月经病理学/细胞学与影像学联合确诊的出现腹腔转移的晚期胃癌患者64例，其中男性42例，女性22例；乳头状腺癌32例，粘液腺癌14例，管状腺癌18例。年龄为36至72岁，平均年龄(53±4.2)岁。胃癌的分期参照美国肿瘤联合会(american joint cancer committee,AJCC)第七版TNM分期系统[5]，并定义Ⅳ期为晚期。所有患者均排除幽门梗阻、其他恶性肿瘤、糖尿病、严重心脑血管疾病、自身免疫系统疾病等。由专业研究人员采集患者的体质指数(body mass index,BMI)、吸烟史、饮酒史等基本临床资料。本项目开展经本院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

采取随机数表法将64例患者分为对照组(n=32)与试验组(n=32)。对照组治疗：对照组给予FOLFOX全身化疗，即:奥沙利铂：100 mg/m2iv gtt(2 h)d1 ；四氢叶酸：200 mg/m2iv gtt d1～d5；5-氟尿嘧啶：500 mg/m2iv gtt d1～d5。每4周重复一次，共化疗6次。试验组治疗：在对照组治疗的基础上，麻醉状态下对患者行腹腔穿刺置入四根硅胶腹腔热灌注管，连接腔内肿瘤热循环灌注机，向腹腔灌入加热至43 ℃的氯化钠注射液3 000 ml+5-Fu 15 mg/kg。初始灌注流量为400 ml/min，30 min后患者无明显不适可调节至600 ml/min。每次灌注液腹腔内停留90 min，期间严密观察患者的各项生命体征，然后缓慢放出灌注液。热灌注化疗结束后，使用贝伐珠单抗300 mg/m2溶于20 ml生理盐水中，腹腔内注入，肝素帽封管。隔天治疗1次，连做5次为1个疗程。每4周重复治疗1个疗程。试验组与对照组均治疗24周。

1.3 观察指标

分别于治疗前一天与治疗结束后一天检测患者血清CEA、CA199与CA125等肿瘤标志物水平，并对患者进行KPS评分。由专业医护人员使用含促凝剂采血管抽取患者外周血10 ml，血液标本在1 h内于4 ℃条件下以12 000 g离心力离心15 min，收集上层血清进行CEA、CA199与CA125等肿瘤标志物的检测。检测仪器为全自动生化分析仪ADVIA 2400(德国西门子)。KPS评分由研究人员进行，参照标准如下[6]：⑴正常，无症状和体征，100分；⑵能进行正常活动，有轻微症状和体征，90分；⑶勉强可进行正常活动，有一些症状或体征，80分；⑷生活可自理，但不能维持正常生活工作，70分；⑸生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助，60分；⑹常需人照料，50分；⑺生活不能自理，需要特别照顾和帮助，40分；⑻生活严重不能自理，30分；⑼病重，需要住院和积极的支持治疗，20分；⑽重危，临近死亡，10分；⑾死亡，0分。

1.4 疗效评估

治疗前后行腹部CT检查对两组患者进行临床疗效评估，评估标准参照实体瘤疗效评价标准[7]：①完全缓解(complete response，CR)：肿瘤完全消失且无新病灶出现，持续≥1个月；②部分缓解(partial response，PR)：肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积缩小≥50%并持续≥1个月，且其他病变无进行性加重；③稳定(stable disease，SD)：肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积缩小<50%，或增大≤25%；④进展(progressive disease，PD)：肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积增大>25%。有效率(%)=(CR+PR)/总例数×100%；疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。治疗期间由专业研究人员统计两组患者的死亡率。治疗期间死亡率=治疗期间死亡人数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 治疗前两组患者临床基本资料及相关指标的比较

两组患者的临床基本资料及相关指标，见表1。治疗前两组患者在年龄、性别组成、BMI、吸烟史、饮酒史、血清CEA、CA199、CA125水平、KPS评分等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 治疗前两组患者临床基本资料及相关指标的比较

2.2 治疗后两组患者相关指标的比较

如表2所示，相比于对照组，治疗后试验组的血清CEA、CA199、CA125水平显著降低、KPS评分明显增高，且差异具有统计学意义(P<0.05)。

表2 治疗后两组患者相关指标的比较

2.3 两组患者疗效评价的比较

治疗后试验组CR 2例，PR 11例，SD 13例，PD 6例，其中1例在治疗期间死亡；对照组CR 1例，PR 7例，SD 13例，PD 11例，无治疗期间死亡者。相比于对照组，试验组的治疗有效率、疾病控制率明显提高(P<0.05)，而治疗期间死亡率差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者疗效评价的比较/%

2.4 贝伐珠单抗联合HIPEC在不同病理类型胃癌中的疗效比较

贝伐珠单抗联合HIPEC在3种病理类型胃癌中的疗效比较见表4。贝伐珠单抗联合HIPEC对乳头状腺癌的疗效最为显著，其次为黏液腺癌(P<0.05)，在管状腺癌中的疗效与对照组无明显差异(P>0.05)。

表4 贝伐珠单抗联合腹腔热灌注化疗治疗在不同病理类型晚期胃癌中的疗效比较/%

3 讨论

胃癌的早期筛查尚未在国内普及，导致相当一部分胃癌患者在就诊时已处于晚期[8]。由于目前尚无有效的治疗方法，晚期胃癌的五年生存率极低[9]。寻找新的治疗切入点已成为当下的研究热点。

由于HIPEC具有局部药物浓度高、全身毒性低、可以促进化疗药物充分吸收、增加肿瘤细胞的通透性等优点，在恶性肿瘤腹腔与腹膜转移中的治疗引起了学术界的重视，并得到了肯定的效果[10]。李艳军等[11]对70例晚期胃癌腹腔积液随机对照研究结果表明，采用HIPEC联合卡培他滨化疗治疗晚期胃癌腹腔积液的疗效确切，可显著提高患者生存质量，并降低不良反应发生率。王兴国等[12]对86例胃癌腹膜转移患者的临床资料进行回顾性分析发现，肿瘤细胞减灭术联合HIPEC可显著降低胃癌腹膜转移患者的并发症发生率，并提高患者的一年生存率。上述研究结果在国外研究中也被证实。例如，Shaib等[13]发现，肿瘤细胞减灭手术联合HIPEC可显著提高原发性阑尾粘液腺癌的生存率，改善患者生存质量。以上研究结果均表明，HIPEC是1种重要的辅助治疗方式，具有重要的临床推广价值。近年来，关于HIPEC联合单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用也取得了一定进展。张国政等[14]对102例中晚期胃癌患者的随机对照研究发现，相比于单独应用HIPEC，贝伐珠单抗联合HIPEC方案可使患者血清CEA、CA199水平均较化疗前显著下降，提高化疗疗效，且不增加化疗不良反应发生率。其机制可能与抑制了肿瘤细胞VEGF、肝细胞瘤衍生生长因子和巨噬细胞移动抑制因子的表达有关[7]。贝伐珠单抗在消化道恶性肿瘤的治疗中应用广泛，可与多种化疗方案联合应用提高疗效[15]，而目前尚无关于贝伐珠单抗联合HIPEC治疗晚期胃癌腹腔转移的相关报道。

本研究通过对64例晚期胃癌腹腔转移患者的随机对照研究发现，在全身化疗的基础上，给予贝伐珠单抗联合HIPEC可明显降低患者血清CEA、CA199、CA125等肿瘤标志物的水平，并显著提高治疗的有效率与疾病控制率，这些结果与前期研究相符，表明贝伐珠单抗联合HIPEC对提高晚期胃癌患者的预后具有重要意义。此外，我们还发现贝伐珠单抗联合HIPEC在乳头状腺癌中的疗效最为显著，其次为黏液腺癌，而对管状腺癌的化疗效果改善不明显。但由于本次研究收集的病例数有限，该结论有待后续研究证实。

综上所述，本研究发现了贝伐珠单抗联合HIPEC对晚期胃癌并发腹腔转移患者的治疗价值，有望为晚期胃癌的治疗提供新的途径。