IL-8基因多态性与散发性大肠癌发病风险相关的Meta分析

谢 玲，李艳菊，张春莉

(延安大学附属医院病理科，陕西 延安 716000)

大肠癌(Colorectal Cancer,CRC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在男性中位于第二，在女性中位于第三[1]，生态和移民研究都已经证明了环境、遗传因素、生活习惯以及饮食都在大肠癌变的过程中起着重要作用[2-3]。大肠癌逐年升高的发病率和死亡率给人们的健康带来了巨大的威胁和沉重的经济负担，不幸的是大肠癌通常在晚期诊断出，从而导致了预后的不佳，所以预防和早期诊断工作显得尤为重要[4]。从遗传学观点,可以将大肠癌分为遗传性和非遗传性两种，常见的遗传性大肠癌包括遗传性非息肉性大肠癌和家族性腺瘤性息肉病，约占大肠癌发病的5%～10%；非遗传性大肠癌即为散发性大肠癌(Sporadic Colorectal Cancer.SRC)，占大肠癌发病的90%以上，已经有可靠的基因检测方法用于家族性大肠癌的筛查[5]，然而对于散发性大肠癌的病因仍不十分清楚，一些研究表明单核苷酸多态性可能会与散发性大肠癌相关[6]。

IL-8是一种趋化因子，是炎症反应主要介质之一，被认为在癌症的血管生长中起着重要作用[7]，其过度表达见于人类多种肿瘤中，并与肿瘤的转移和浸润相关[8]，人们已经发现IL-8 251T>A (rs4073)多态性与散发性大肠癌风险相关，但结果不一致，而且样本量的大小对研究结果的可靠性有重要的影响，考虑到这些研究的样本量大小不等，不同的研究可能存在较大的差异。通过meta分析综合各项研究扩大样本量，应用合理的检验模型，提高检验效能和结果的稳定性，说明IL8基因多态性与散发性大肠癌的相关关系。

1 材料与方法

1.1 文献检索

检索中文数据库中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、中国生物医学文献数据库 ( CBM)、维普数据库(VIP)，以“大肠癌or结直肠癌or大肠肿瘤or结直肠肿瘤”、“IL8or白介素8”、“多态性”为主题词；检索英文数据库PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library，以“interleukin 8 or interleukin-8 or IL8 or IL-8”、 “cancer or tumor or carcinoma”、 “colorectal or colon or rectal” 、“polymorphism or polymorphisms”为主题词进行检索至2018年4月15日之前公开发表的文献。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①研究内容为IL8-251T>A (rs4073)多态性与散发性大肠癌发病风险的病例对照研究；②标本为血液；③大肠癌诊断均经病理确诊；④对照组符合Hardy-Weinberg平衡，并且STREGA评分>3分;④文献语种仅限中英文。

排除标准：①重复研究，同一团队研究结果重复发表以样本量最大、年限最近为准；②研究对象不是人类，会议摘要，检测方法、手段描述不准确，不能提取数据的研究；③家系研究。

1.3 文献筛选和数据提取

由两位研究者独立筛选提取，按STREGA标准对文献评价，若有分歧时，则与第三位研究者讨论后确定，直至所有的数据相同。每篇文献所提取的信息主要包括以下方面：第一作者姓名、发表年限、研究对象的特征和来源、病例组和对照组的等位基因和基因型分布、对照组是否符合Hardy-Weinberg平衡等。纳入研究的方法学质量评价参照STREGA标准，包括：①样本量充分与否；②诊断标准交代清楚与否；③分组配匹情况；④对照组与病例组是否具有可比性，对照组基因型分布是否符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律；⑤基因检测方法合理与否；⑥数据充分与否。以上6项，每满足一项记为1分，总分大于或等于3分者为质量可靠。

1.4 统计学分析

采用χ2检验分析各研究中对照组的Hardy-Weinberg平衡(HWE),若P<0.05有统计学意义，则认为不符合哈温平衡。应用ReviewMan5.3和Stata12.0进行Meta分析，采用比值比 ( Odds ratios,OR )及其 95% 置 信 区 间 ( Confidence intervals ,CI) 表示IL8-251T>A多态性与散发性大肠癌发病风险强度关系，并分别做等位基因模型(A vs T)、纯合子模型(AA vs TT)、杂合子模型(AT vs TT)、显性模型(AA+AT vs TT)、隐性模型(AA vs AT+ TT)的比较。对纳入的研究进行异质性检验，若P>0.1、I2<50%，研究结果同质，则采用固定效应模型，相反则采用随机效应模型。发表偏倚采用ReviewMan5.3绘制漏斗图和Statal2.0软件Egger’S回归法和Begg’s秩相关法定量评估，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果

初检出文献共61篇，Endnote8.0去除重复后剩余55篇，按文献纳入标准和排除标准筛选后共纳入8篇文献，共计大肠癌3 340例，对照4 757例，文献筛选流程及结果见图1。

图1文献筛选流程及结果

所纳入的8项研究中3项研究来自北美洲，其余均来自欧洲，研究人群种族均为高加索人群，有两项研究是以医院为基础的病例对照研究，剩下6项研究均是以社会为基础的病例对照研究。其基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

注PCC1：以社会为基础的病例对照研究；HCC2：以医院为基础的病例对照研究；HWE3: Hardy-Weinberg平衡

2.2 Meta分析结果

用Stata12.0对纳入的8篇文献进行合并分析，其结果显示以下5种模型：等位基因模型(A vs T)、纯合子模型(AA vs TT)、杂合子模型(AT vs TT)、显性模型(AA+AT vs TT)、隐性模型(AA vs AT+ TT)均与散发性大肠癌发病风险无关，A vs T OR及95%CI为1.058(0.946～1.185)，P为0.323；AA vs TT OR及95%CI为1.110(0.890～1.384)，P为0.356；AT vs TT OR及95%CI为1.039(0.934～1.157)，P为0.482；AA+AT vs TT OR及95%CI为1.075(0.972～1.188)，P为0.160；AA vs TT+AT OR及95%CI为1.121(0.942～1.333)，P为0.199。同样以对照组来源不同进行亚组分析，结果显示在以下5种基因模型中仍然无统计学意义，具体见表2。

表2 IL8-251T>A合并OR及亚组分析结果

R:随机效应模型；F：固定效应模型

图2 IL-8-251 T>A多态性与散发性大肠癌易感性森林图(等位基因模型A vs T)

2.3 敏感性分析

为了评估本次合并结果的可靠性，进行敏感性分析，对以上各遗传模型分别用随机效应模型和固定效应模型，其结果变化不大；在以上各模型中对纳入的研究依次剔除一篇重新进行Meta合并，其结果变化也不大，说明本次研究结果可靠。

2.4 发表偏倚

采用ReviewMan5.3对总体纳入的8篇文献做漏斗图定性分析，结果如图3所示，用Stata12.0对纳入的8篇文献进行定量分析，结果无统计学差异(P>0.05)，未发现发表偏倚，结果如表3所示。

图3 纳入文献漏斗图

基因型Begg’stestZPEegg’stestZPAvsT0.740.4580.750.482AAvsTT0.740.4580.750.481ATvsTT1.240.2161.600.160AA+ATvsTT0.490.6211.320.234AAvsTT+AT0.250.8050.280.791

3 讨论

近些年来，研究发现遗传多态性可能是疾病易感性和严重性的决定因素，多个基因的变异被认为在决定个体如何在细胞水平对包括炎症在内的各种环境条件作出反应方面起着关键作用[17]。已知炎症是大肠癌易感因素之一，那么调节炎症反应的基因可能是一组用于大肠癌易感性的候选基因[18]。白介素(IL)-8是一种趋化因子，是炎症反应的主要介质之一，被认为在癌症的发病机理中起着重要作用，在IL-8基因中检测到几种多态性，而在启动子区域的251个位置(rs4073)中有一个共同的多态性该基因的转录活动有关[17]。目前，国外已有多项研究探索IL-8 251T>A多态性与散发性大肠癌关系，但结果不尽一致，有研究[12,14]表示IL-8 251T>A多态性与散发性大肠癌相关，而Basavaraju U[13]表示该基因多态性与散发性大肠癌发病风险无明显相关性。马静静[19]等研究过IL-8 251T>A多态性与大肠癌易感性关系，得出其与大肠癌患病风险有关的结论，但她未排除对照组不符合Hardy-Weinberg平衡的研究，也并未作出相应的敏感性分析，因此本研究排除5篇对照组不符合Hardy-Weinberg平衡的文献再次Meta分析评价IL-8 251T>A多态性与散发性大肠癌发病风险关系，为临床诊断和防治提供依据。

本研究最终纳入文献8篇，共计病例3 440例，对照4 757例。Meta分析结果提示在所有的基因模型中，病例组与对照组无统计学差异，表明IL-8 251T>A多态性与散发性大肠癌发病风险无明显相关。进一步以对照组来源不同进行亚组分析，结果表明在以社会为基础的病例对照研究和以医院为基础的病例对照研究中均未发现该基因多态性与散发性大肠癌发病风险相关。

虽然本研究有系统的研究设计方案，但仍存在一定的局限性：①大肠癌受环境、饮食、遗传等多方面因素的影响，由于缺乏年龄、性别、饮食等原始资料，本次meta分析并未分析这些重要的混杂因素；②经验证本研究虽然不存在发表偏倚，但由于仅纳入公开发表的中英文原始文献，所以还是有潜在发表偏倚的可能；③纳入文献种族全是白种人，缺乏亚洲、非洲地区的研究，所以该结果是否同样存在于中国病人中，有待进一步考证。

本次Meta分析未发现IL-8 251T>A多态性与大肠癌易感性有关，考虑到本次有限的样本量，期待未来更多高质量、大样本、多中心的相关研究，特别是亚洲人群的研究，进一步评价该基因多态性与大肠癌易感相关性，为临床诊治提供理论依据。