痛风关节炎的初探

李乐濛

摘 要：痛风（gout）是一种全球性的严重疾病，痛风发作时患者通常关节剧痛、无法行走;有临床报告预计仅仅在中国，2020年将会有超过一亿的痛风患者，而且痛风的发病率逐年升高并呈现出低龄化趋势。痛风是由关节腔内尿酸盐结晶沉积导致的一种非细菌性炎症，而尿酸盐结晶沉积是由嘌呤代谢紊乱诱导的高尿酸血症引起的。鉴于目前中外关于痛风关节炎的综述性论文还较少，尝试从六个方面初探痛风关节炎，分别是：痛风的概念;痛风发生过程;痛风的病因;痛风的现有临床治疗手段;痛风的动物模型;总结与展望。结论可为医学研究人员提供参考。

关键词：骨关节炎;痛风;代谢紊乱;尿酸盐沉积;高尿酸血症

中图分类号：F24     文献标识码：A      doi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.17.059

1 痛风的概念

痛风是目前一种常见且难以治愈的关节炎疾病。嘌呤代谢紊乱所致的尿酸过多通常会引发痛风。痛风指当尿酸盐结晶进入骨节腔，人体会出现炎症，关节处产生红肿，疼痛的现象（如图1）。痛风的疼痛是间歇性的，在天气较冷使血液流通不畅时疼痛会加剧。痛风患者也常出现皮下痛风石，甚至会出现关节畸形，需要手术治疗。曾经多见于帝王的痛风如今因为人们饮食习惯的不健康越来越常见，其发病过程会导致肾脏受损，严重的会危及生命。

2 痛风的发生过程

如图2所示，痛风的本质原因是高尿酸血症。血尿酸的浓度升高有外部和内部两种途径，分别是从外部的日常嘌呤摄入和内部的内源性嘌呤合成，内源占80%，外源占20%。嘌呤代谢的过程是嘌呤在黄嘌呤氧化酶的催化下形成最终产物尿酸的过程。对于血尿酸浓度正常的人，大多数血尿酸会由肾脏和消化道排泄，保持血尿酸水平的平衡。当血尿酸水平过高时，因为人体无法排泄出多数血尿酸，所以会将血尿酸结晶排入关节腔，引发炎症，进而引发痛风。

3 痛风的病因

高尿酸血症究竟是如何在骨节腔形成结晶的呢？除了尿酸水平，体内的阳离子浓度，温度，pH等因素变化时也会影响尿酸结晶。患有无症状性高尿酸血症的人的关节处当处于干燥时，在其中会发生MSU（单钠尿酸盐）的沉积。在胶原蛋白，硫酸软骨素等其他成核媒介物的作用下，MSU沉积会开始生长。在这段过程中，沉积的溶解会继续高尿酸血症，再重新形成沉积，以此往复。随着沉积的生长，MSU沉积也会在组织中形成。

紧接着，巨噬细胞和MSU的相互作用启动了痛风的炎症过程。在早期，巨噬细胞通过与MSU反应分泌相关炎症因子，比如TLR/NF-kB和NALP3炎症信号通路。其中TLR/NF-kB是导致急性炎症的主要因素，炎症通路NALP3是激活Caspase-1的关键因素。急性痛风炎症发作以后，炎症趋化因子如TNF-a、IL-1β等开始大量分泌，从而使关节发生肿胀疼痛。以上过程如图3所示。

4 痛风的现有临床治疗手段

现在临床治疗痛风的药物主要是秋水仙碱和非甾体药物。

秋水仙碱能够减低白细胞的活动和吞噬作用，还能减少乳酸形成进而减少尿酸结晶，減少炎症反应，达到止痛的目的，但它一般只能用于急性痛风。秋水仙碱的副作用巨大，具有剂量依赖的毒性，服用超过剂量时会出现中毒现象，包括消化道反应和对肝脏、肾脏的损害，严重时甚至会导致成年人的死亡。考虑到秋水仙碱的巨大副作用，美国食品药品监督管理委员局已经基本叫停该药物的使用。

非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类不含甾体结构的抗炎药物。它包括阿司匹林、布洛芬、头孢等。NSAIDs 。这类药物虽然结构上有差异，但都可以通过抑制前列腺素的合成来实现解热、镇痛、消炎的作用。对于痛风，NSAIDs通过抑制炎症细胞的活性和分化，减少患者的疼痛。但NSAIDs的副作用也不容忽视：在治疗剂量下，NSAIDs能导致肝脏的轻度受损，神经、泌尿和血液系统的异常。

临床治疗痛风主要有三种给药方式：分别是口服给药、经皮给药和注射给药。口服给药是最常见和患者最容易接受的方式，但也有明显缺点。因为药物的副作用，给药时往往是少量多次，口服药物一般会导致病灶的用药浓度不够，同时患者也通常不能遵循医嘱按时服药。经皮给药也比较常见，主要是通过贴附在病痛位置达到治疗效果。这种方式能让局部的药物浓度比较高，但由于皮肤的屏障作用，药物进入体内也会有部分损耗。同时，贴附的皮肤如果有伤口等不良状况，经皮给药可能会造成感染，具有一定风险。注射给药具有药物利用率高的优点，但这种方式本身比较危险，在注射时需要完全的消毒并保证无气泡进入血管，否则不洁针头会导致艾滋病，空气进入血液会导致器官衰竭。另外，在注射时会有疼痛，小孩和老人不易接受。

5 痛风的临床研究模型

建立痛风的临床研究模型是为了研究疾病的过程和痛风药物的作用。目前的模型主要分为体外和体内两种。

体外模型的建立主要是为了模拟病因和病状。痛风的病因是嘌呤代谢紊乱引起的高尿酸血症，这个过程由黄嘌呤氧化酶作为催化剂，反应方程式如下。所以，我们可以通过配制嘌呤底物溶液，加入黄嘌呤氧化酶的方式模拟痛风病因，再根据研究目的进行相应实验。痛风的病状是非细菌性炎症，其中巨噬细胞分泌的炎症因子是重要因素，所以我们需要建立模型，观察巨噬细胞被激活后的状态。我们可以通过注射革兰氏阴性细菌细菌壁（LPS）来模拟非细菌性炎症。在激活巨噬细胞后，再用Elisa试剂盒方法测试TNF-a、IL-1β的浓度，从而观察炎症因子的产生情况。

嘌呤+ 氧气 + 水黄嘌呤氧化酶尿酸 + 过氧化氢

目前体内的痛风模型大多是通过直接注射MSU来模拟急性痛风。在注射对象，也就是实验动物的选择上，还存在着一定问题。小白鼠的基因与人最接近，但因为体型较小，不易完成关节处的实验操作和观察;兔子也是一个选择，但兔子的关节常弯曲，且运动量较小，所以痛风发作时疼痛难忍，行走不便的现象很难观察;关节与人体类似的动物还有狗，但以狗作为实验对象价格昂贵，故一般没有采用。总的来说，目前的痛风动物模型主要是建立在兔子身上。此外，我们知道痛风患者常常遭受着痛风反复发作的折磨，研究出治疗痛风反复发作的方法是攻克痛风关键的一步。目前使用的注射MSU的方法只能模拟单次急性痛风，反复发作的模型尚还没有很成熟的建立。我认为按照一定时间规律，多次注射MSU可以模拟部分痛风反复发作的情况。

6 总结与展望

本文通过查阅中外文献资料，介绍了痛风的概念、发生过程、病因、现有的临床治疗手段、动物模型这五个方面的内容，可以给研究痛风相关的医学工作者提供参考。总的来说，痛风作为常见但难治愈的疾病，是目前医学界的一大难题;在临床治疗方面，仅有急性痛风可以予以治疗，慢性痛风还不能根治，相关的模型也还未建立，痛风患者经受着病痛的煎熬。对于现有的模型，我认为应当让模型原理尽量与人体形成痛风的原理相似，达到参考和实验的目的。相信在不久的未来，慢性痛风也会被成功治愈。

参考文献

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