曲美他嗪联合稳心颗粒治疗扩张型心肌病所致心衰合并室性心律失常疗效评价

李聪 高永红

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一种以左心室或双心室扩大，心肌收缩期功能减退为主要特征的心肌疾病，以充血性心力衰竭、心律失常特别是频发室性期前收缩（室早）及血栓栓塞等为主要临床症状，我国发病率为13～84/10 万[1，2]。目前病因尚不明确，可能为特发性、家族遗传性、持续病毒感染、自身免疫性、酒精中毒等，因此尚无特效防治方法，当发展至心力衰竭和（或）出现严重心律失常时常需反复住院治疗，目前临床上多通过使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂等药物改善神经内分泌功能、抑制交感神经、抗心律失常等效应来降低DCM 患者的住院率和死亡率，但往往患者心力衰竭及心律失常症状仍呈进行性发展，预后及生活质量有待进一步提升。近年来曲美他嗪作为新型抗心肌缺血药物，在改善缺血性心脏病合并心力衰竭中的作用逐渐得到肯定[3]；同时，目前临床常用抗心律失常药物的致心律失常作用在大规模临床试验中也被证实[4]，因而受此启发，本研究通过临床研究旨在评估曲美他嗪联合稳心颗粒对DCM 所致的中重度心力衰竭合并频发室性期前收缩患者的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料2015年1月～2017年1月我院住院的疑诊DCM 患者，入院后均行胸部X 线检查、24h 动态心电图、超声心动图、实验室检查（血尿常规、血生化、肝肾功能、电解质、凝血常规等）、6min步行试验[5]明确诊断。纳入标准：①符合1995年WHO/ISFC 指定的DCM 诊断标准[2]；②符合1928年NYHA 心力衰竭分级Ⅲ级、Ⅳ级；③频发室性期前收缩符合LOWN 分级Ⅲ级以上者[6，7]（24h 动态心电图室性期前收缩≥720/24h，包括单个出现、成对出现及多个连续出现）。排除标准：患有糖尿病、高血压、冠心病、病态窦房结综合征、其他严重心律失常、心包疾病、肺心病、肝肾功能不全及严重感染等患者及有长期大量饮酒史和妊娠患者。经筛选最终进入并完成整个疗程的患者共46例，分为治疗组与对照组，各23例，两组性别、年龄、入院时心功能分级、入院时6min 步行试验、入院时24h 室早发生次数及入院时LVEF 比较均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 研究方法将符合标准的患者按照入院先后进行编号，按照编号将患者随机分为治疗组及对照组，两组患者均采用常规治疗，给予血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA，如螺内酯）、利尿剂及洋地黄类（必要时应用）；治疗组在上述药物基础上加用盐酸曲美他嗪片[商品名：万爽力，施维雅（天津）制药有限公司，规格：20mg，国药准字H20055465]20mg，口服，3次/d；稳心颗粒（山东步长制药股份有限公司，规格：9g/袋，国药准字Z10950026）9g，口服，3次/d，为期3个月。每月至少随访1次监督用药情况，随访中患者如自动停药即为退出本研究。

1.3 观察及评价指标入选患者在用药3个月后分别复查胸片、24h 动态心电图、超声心动图、实验室检查（血尿常规、血生化、肝肾功能、电解质、凝血常规等）、6min 步行试验等，观察对比两组组内治疗前后及组间治疗后心功能分级、6min 步行距离、24h 室早发生率及左室射血分数（LVEF），并对比治疗前后有无因服药造成的肝肾等重要脏器功能损伤等不良反应。心功能改善疗效判定方法：①显效：心功能改善Ⅱ级；②有效：心功能改善Ⅰ级；③无效：心功能无改善甚至出现病情恶化。6min 步行距离＜150m为重度心功能不全，150～425m为中度心功能不全，425～550m为轻度心功能不全。室性期前收缩疗效判定参考标准[8]：①显效：24h 动态心电图早搏减少75%以上，且早搏均为单发者；②有效：24h 动态心电图早搏次数较前减少75%以上，但仍有连续发作早搏者，或24h 动态心电图早搏次数较前减少50%以上且均为单发，单一形态者；③无效：未能达到上述标准者。我院采用美国飞利浦公司CX-50 彩色多普勒超声诊断仪（探头频率2.5MHz），计算机自动计算LVEF 值。

1.4 不良反应监测治疗过程中严格监测患者有无不适症状出现，及时检测血尿常规、肝肾功能等实验室指标，一旦出现不良反应即视为退出本研究。

1.5 统计学方法所有研究数据采用SPSS 17.0 统计软件包进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，计量资料组间及组内比较采用配对t检验，率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间心功能改善疗效比较经过3个月的药物治疗，治疗组有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组心功能改善的疗效比较（例）

2.2 两组间治疗后24h 室性期前收缩疗效比较经过3个月治疗，治疗组有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组24h 室性期前收缩的疗效比较（例）

2.3 两组间6min 步行距离及LVEF 比较药物治疗3个月后，治疗组及对照组6min 步行距离与同组治疗前比较均有显著改善，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组LVEF与同组治疗前比较改善明显，差异有统计学意义（P＜0.05），但对照组LVEF与同组治疗前比较无显著改善，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组无论是6min 步行距离还是LVEF改善状况均较对照组改善明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组6min 步行距离及LVEF 比较（±s）

表4 两组6min 步行距离及LVEF 比较（±s）

注：与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

组别6min 步行距离（m）LVEF（%）治疗组 治疗前267.09±120.10 37.84±4.59 治疗后318.53±114.39①②45.16±5.24①②对照组 治疗前265.52±116.32 37.39±4.75 治疗后281.04±99.76①37.93±3.96

2.4 安全性评价治疗过程中患者均未出现因药物引起的严重不良反应，治疗前后血尿常规、肝肾功能、血生化、电解质及凝血常规等实验室检查均未出现严重异常，安全性可以肯定。

3 讨论

扩张型心肌病的病理改变主要以心腔扩大、心肌细胞肥大、变性及不同程度的纤维化为主，导致心肌重量、心室容量增加和心室形态改变，使心肌细胞相对性缺氧，从而使糖酵解和脂肪代谢增强[9]，但据相关文献报道[10]，脂肪酸作为心肌主要能量来源不如葡萄糖有效，二者产生等量三磷腺苷（ATP）的情况下前者要多消耗10%的氧。目前扩张型心肌病的治疗主要以改善临床症状、提高生存质量及延长生存时间为目标，包括限制体力活动、低盐饮食等一般治疗方法，药物治疗包括ACEI或ARB、β受体阻滞剂、MRA、利尿剂及洋地黄类等。而对于合并中重度心力衰竭的患者，除了稳定血流动力学、抑制神经内分泌激活外，改善能量代谢这一途径也逐渐受到重视[11，12]。曲美他嗪作为一种新型的改善心肌能量代谢药物，一方面可通过抑制长链3-酮酰辅酶A 硫解酶（3-KAT），在心肌缺血的情况下增加葡萄糖氧化的同时减少脂肪酸氧化消耗的氧，使有限的氧产生更多的ATP，保护慢性缺氧时的线粒体功能和能量代谢[13]；另一方面，曲美他嗪还具有减轻细胞内因无氧代谢增加引起的酸中毒、钙超载、清除氧自由基和抗氧化等作用，从而可有效保护心肌、改善心肌的收缩功能，提高心功能和运动耐量[14]。

作为祖国医学在中西医结合治疗领域的重要成果，稳心颗粒是国家中药保护品种，其在治疗快速型心律失常方面的临床疗效已被多项研究所证实，同时与常用抗心律失常药物相比，应用过程中未见明显致心律失常等不良反应，因此在临床中逐步被重视。稳心颗粒主要是由甘松、党参、三七、黄精、琥珀等中药材组成，尤其甘松中含有的缬草酮是起到主要抗心律失常作用的成分[15]。缬草酮可以稳定心肌细胞膜，能够使动作电位延长并阻断折返激动，有效治疗室性期前收缩等室性心律失常。稳心颗粒一方面具有上述直接抗心律失常作用，另一方面还可通过调整微循环，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血等途径阻断心律失常产生的病理生理基础，从而间接达到抗室性心律失常的作用[16，17]。

本研究结果显示，扩张型心肌病患者在常规治疗的基础上加用曲美他嗪和稳心颗粒，可以有效改善患者的心脏收缩功能，增加运动耐量，减少室性期前收缩次数且安全性好，引起的副反应少，作为治疗扩张型心肌病所致的中重度心力衰竭合并频发室性期前收缩的新途径值得推广。同时曲美他嗪对于减少室性心律失常及稳心颗粒改善中重度心力衰竭患者症状方面的作用国内外未见相关文献报道，有必要在临床中扩大样本进一步观察研究。