氟比洛芬酯联合地塞米松用于PCNL 手术超前镇痛及术后全身炎症反应综合征的临床研究

陈清霞 叶燕乐 颜景佳 谢文钦 李顺元 谢文吉

泌尿系结石是泌尿外科的常见疾病，经皮肾镜碎石取石术（Percutaneous nephrolithotomy，PCNL）是治疗上尿路结石特别是肾结石的常用手术方法，具有创伤小、出血少、术后康复时间短等优点。作为侵入性手术，疼痛仍是其主要手术并发症，由于感染性结石、尿路梗阻、冲洗液高压灌注、术中留置引流管等因素激发全身应激反应，全身炎症反应综合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的发生率高，同时炎症反应发生及细胞因子释放，炎性细胞因子水平升高可使中枢和外周神经系统敏感性增强，导致痛觉过敏，给患者造成身体上的创伤，产生一定的心理、生理反应，降低患者的舒适感及影响术后康复。本研究探讨氟比洛芬酯联合地塞米松用于PCNL 手术超前镇痛及抑制炎症反应综合征的临床效果。

1 材料与方法

1.1 一般资料选择我院2014年6月～2016年12月收治的择期行PCNL 手术患者180例，纳入标准：结石负荷量＜2.5cm，ASAⅠ～Ⅱ级，无长期使用皮质醇激素病史，无糖尿病病史、支气管哮喘病史、消化系统溃疡史、药物过敏史、凝血功能及肝肾功能明显异常者。排除术前血常规、尿常规白细胞计数异常和/或发热、尿培养有细菌患者。将入选患者按照随机数字表方法随机分为A、B、C 3组，每组60例。3组患者年龄、性别、体质量、结石负荷方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。根据《上尿路结石围手术期抗菌素应用专家意见》，围手术期选用抗生素头孢呋新，总疗程不超过24h。本研究获得我院道德与伦理委员会批准并签署知情同意书。

表1 3组术前一般资料比较

1.2 方法所有患者麻醉前30min静注阿托品0.5mg。麻醉诱导时，先予以芬太尼4µg/kg、丙泊酚2mg/kg，再予以顺阿曲库铵0.1～0.3mg/kg 缓慢静推，插入气管导管后行机械通气，持续吸入七氟醚、静脉泵注瑞芬太尼维持麻醉，脑电双频指数（BIS）监护仪监测麻醉深度。A、B、C 3组分别于术前15min 静脉注射地塞米松10mg、氟比洛芬酯1mg/kg、氟比洛芬1mg/kg复合地塞米松10mg。

1.3 观察指标记录3组术中麻醉时间、手术时间、术中瑞芬太尼用量、输液量、患者苏醒时间、拔除气管导管时间。于术后清醒时（T1）、术后4h（T2）、术后24h（T3）进行疼痛评分，记录T3 时外周静脉血CRP 水平（免疫透射比浊法），术后24h 内恶心呕吐发生率、SIRS 发生率。随访评价：①视觉模拟评分（VAS）评估镇痛效果：0 分为无痛，10 分为难以忍受的剧痛。②术后SIRS 诊断包括下列两项或两项以上体征：体温＞38℃或＜36℃；心率＞90次/min；呼吸＞20次/min或动脉血二氧化碳分压＜32.33mmHg；外周血白细胞＞12×109/L或＜4×109/L，或未成熟粒细胞＞10%[1]。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较用F检验，率的比较用卡方检验（Fisher 确切概率法），P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

3组术中麻醉时间、手术时间、术中瑞芬太尼用量、输液量、患者苏醒时间、拔除气管导管时间无统计学差异（P＞0.05），见表2。C组术后疼痛VAS 评分明显低于A、B组，术后24h 测定CRP 水平明显低于A、B组，SIRS 发生率低于A、B组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2 3组术中情况比较

表3 3组观察指标比较

3 讨论

肾结石及输尿管上段结石是临床常见的泌尿系统疾病，常采用经皮肾镜碎石取石术治疗，对比传统的肾切开取石手术方式，PCNL 是种微创手术，但微创并不等于无痛，80%的患者术后承受不同程度的疼痛（中度、重度及极端疼痛）[2]，由于肾区穿刺通道引起的锐痛、操作过程中镜鞘挤压肾脏和肾盂内压力变化引起的钝痛、留置肾造瘘管、输尿管内支架管及尿管刺激，还有冲洗液外渗刺激后腹膜等炎症因素仍然会造成患者PCNL 术后疼痛。对于部分肾结石患者，由于结石完全梗阻，即使没有症状，尿常规、尿培养正常，也不能完全排除肾内感染存在。在经皮肾镜手术临床实践中，尽管操作者遵守无菌操作和患者术前应用预防性抗生素治疗，由于很多泌尿系结石合并泌尿道感染、尿路梗阻，术中冲洗液高压灌注，肾盂内压波动极大，有时瞬间压力可高达200mmHg，冲洗液可经肾盂肾盏逆流入血液，细菌及其内外毒素可通过返流至肾周或进入血液等途径，使患者术后内分泌应激增强，引发中枢免疫炎性反应，诱发全身炎症反应综合征，有的患者甚至出现严重的脓毒症危及生命而需要抢救，死亡率达20%～40%[3，4]。因此，该手术的危险性经常被低估，需要引起临床上足够的重视。

前列腺素是体内常见的炎性介质和致痛物质，可使痛觉感受器的敏感性增加，降低痛觉阈值。外周伤害感受器局部释放大量炎症介质，介导和维持局部炎症反应，促进外周痛觉敏化，同时经传入纤维进入中枢神经系统，产生细胞因子导致神经炎症和中枢痛觉敏化[5]。超前镇痛是在伤害性感受产生之前，给予相应的抗伤害处理，以阻断伤害性刺激传入中枢从而达到减少术后镇痛药用量的目的，是一种阻止外周损伤冲动向中枢传递及传导建立的一种镇痛治疗方法[6]。PCNL 手术从穿刺针经皮穿刺目标肾小盏开始就启动了疼痛信号向中枢神经的传递，随后冲洗液高压灌注、体温过低、血液稀释等继发性炎症反应刺激导致疼痛感受器阈值下调，脊髓神经元兴奋性增强，术后疼痛时间延长且程度增加[7]。氟比洛芬酯脂微球注射液是一种靶向非甾体类抗炎镇痛药，以脂微球为载体，手术创伤切口、血管和炎症损伤部位因炎性介质大量合成释放，导致内皮细胞间隙扩大，氟比洛芬酯易于以胞吞方式进入活化的炎症细胞，靶向聚集在炎症病灶[8]，被巨噬细胞和中性白细胞等前列腺素（PG）合成细胞摄取，抑制环氧化酶COX 活性，阻断前列腺素的生理合成，并通过提高痛觉阈值，降低神经末梢痛觉传导和中枢敏化，达到超前镇痛的目的[5]。

在SIRS的促炎状态之后，机体免疫系统通常以抗炎机制进行反调节，如果不平衡，反过来可以导致代偿性抗炎反应综合征（CARS）或免疫麻痹，导致机会性感染的发展[9，10]，早期潜在的SIRS 越早开始诊断和治疗，结果越好，特别是对于脓毒血症和脓毒血症性休克[11]。地塞米松是一种人工合成的肾上腺皮质激素，具有强大的抗炎作用，为泼尼松龙在D 环16α位置引入甲基，B 环9α 位置引入氟原子、9α氟及16α甲基均使地塞米松抗炎活性显著增强，抑制炎症部位环氢化酶的活性，抑制前列腺素、白三烯、血小板释放因子等炎症介质的生成，增加脑啡肽的合成和释放，诱导血管紧张素转化酶（ACE）的生成，降解引起血管舒张及致痛作用的缓激肽，故有抑制炎症反应及镇痛作用，抑制SIRS的发生，氟比洛芬酯的超前镇痛效果更明显，同时地塞米松可抑制中枢和外周5-HT的合成和释放而抑制术后恶心呕吐的发生，是预防术后恶心呕吐的一线用药。研究表明，在手术结束时促炎细胞因子和抗炎细胞因子的失衡最终有助于SIRS的发展，SIRS 患者的免疫激活比非SIRS 患者对照组更强[12]。本研究发现C组的疼痛评分、CRP 值、SIRS发生率明显低于另外两组，患者术后恢复好，恶心呕吐等不良反应发生率低。

因此，PCNL 手术患者联合使用氟比洛芬酯和地塞米松在其超前镇痛及抑制术后炎症反应综合征中取得协同作用，可降低并发症发生率，加快康复和身体机能恢复，提高患者舒适度和满意度，值得临床推广。