脑梗死患者早期血清中HIF-1α VEGF水平与卒中后抑郁的关系

邵爱民 范爱月 杨彩丽 吴仲敏 李燕 王丽

脑梗死又称为缺血性卒中，是一种常见的脑血管疾病，其发病率和致残率较高。卒中后抑郁（PSD）是脑梗死最常见的神经精神病学后遗症之一。低氧诱导因子-1α（HIF-1α）是低氧缺血性脑损伤的保护因子，血管内皮生长因子（VEGF）是调节血管生成的关键因子，研究表明，低氧缺血条件下，HIF-1α能够通过靶向促进下游VEGF表达，提高神经干细胞的低氧耐受力，促进脑功能恢复［1］。本文探讨脑梗死患者早期HIF-1α和VEGF水平与PSD的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年7月至2018年6月临海市第一人民医院收治的脑梗死患者300例，男185例，女115例；年龄24～75岁，平均年龄（50.38±5.46）岁。其中急性期109例、恢复期191例。纳入标准：（1）年龄≥24岁；（2）均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》中相关诊断标准［2］，且均经头颅MRI检查证实；（3）依从性好，自愿签署知情同意书；（4）经临海市第一人民医院伦理委员会批准。排除标准：（1）由于意识障碍、语言障碍等无法接受检查者；（2）既往有精神障碍史，或发病前服用抗精神病类药物及抗抑郁类药物史者；（3）一些非血管性疾病（帕金森病、硬膜下血肿、原发性脑肿瘤等）；（4）拒绝参加研究者。另选择同期入院体检健康者150例为对照组，男96例，女54例；年龄24～75岁，平均年龄（51.17±8.03）岁。脑梗死患者和对照组性别组成和年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法 （1）脑梗死患者分组：所有患者入院后，由两名评定员采用汉密尔顿抑郁量表［3］（HAMD）24项评定患者抑郁状态。量表包括抑郁情绪、有罪感、自杀、入睡困难、睡眠不深、早醒等24项内容，每项0～4分。评分标准：＜8分无抑郁；8～20分轻度抑郁；20～35分中度抑郁；＞35分重度抑郁。根据HAMD评分，将300例脑梗死患者分为PSD组和非PSD组。（2）神经功能缺损评分：应用美国国立卫生研究院卒中量表［4］（NIHSS）评定脑梗死患者的神经功能缺损情况。量表包括意识水平、凝视、视野、面瘫、上肢运动等11项内容，评分越高说明患者神经功能缺损越严重。（3）日常生活能力评分：应用日常生活能力量表［5］（ADL）评定患者日常生活能力。该量表包括躯体生活自理表（PSMS）中自己吃饭、穿衣、梳洗、上厕所等6项内容和工具性日常生活活动量表（IADL）中自己乘车、购物、做家务等8项内容。评分标准：＜14分正常；＞16分表示日常生活能力下降，分值越高说明日常生活能力越差。（4）血清HIF-1α、VEGF水平检测：脑梗死患者于入院第2日清晨采集空腹肘静脉血5ml，对照组于体检日采集空腹肘静脉血5ml，离心分离血清。采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验检测血清HIF-1α水平，人低氧诱导因子-1α（HIF-1α），检测试剂盒购于上海创祥生物科技有限公司。采用化学发光免疫法检测血清VEGF水平，人血管内皮细胞生长因子（VEGF），化学发光免疫检测试剂盒购于武汉伊莱瑞特生物科技有限公司。

1.3 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件。计数资料用百分数表示，组间比较用χ2检验，计量资料用（±s）表示，多组间比较用方差分析，两组间比较采用两独立样本t检验，相关性分析采用Pearson相关系数（r）法，采用Logistic多因素回归模型分析影响PSD发生的独立危险因素，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 卒中后抑郁发生率 300例脑梗死患者发生抑郁131例，PSD发生率43.67%，其中轻度抑郁75例（57.25%）、中重度抑郁56例（42.75%）。

2.2 不同分组血清HIF-1α、VEGF水平比较 PSD组血清HIF-1α、VEGF水平均高于非PSD组和对照组（P＜0.05），非PSD组血清HIF-1α、VEGF水平均高于对照组（P＜0.05）见表1。

表1 不同分组血清HIF-1α、VEGF水平比较（±s）

表1 不同分组血清HIF-1α、VEGF水平比较（±s）

组别 n HIF-1α（ng/ml） VEGF（pg/ml）PSD组 131 684.71±155.36 804.69±185.74非PSD组 169 597.25±129.83 733.52±169.58对照组 150 365.29±90.76 384.71±95.63 F值 244.174 309.865 P值 0.000 0.000

2.3 不同程度PSD组血清HIF-1α、VEGF水平比较 见表2。

表2 不同程度PSD组血清HIF-1α、VEGF水平比较（±s）

表2 不同程度PSD组血清HIF-1α、VEGF水平比较（±s）

组别 n HIF-1α（ng/ml） VEGF（pg/ml）轻度PSD组 75 654.39±124.07 772.43±141.15中重度PSD组 56 725.32±119.85 847.90±129.76 t值 3.284 3.133 P值 0.001 0.002

2.4 脑梗死患者HAMD评分、NIHSS评分和ADL评分 中重度PSD组HAMD评分、NIHSS评分均高于轻度PSD组和非PSD组（P＜0.05），轻度PSD组HAMD评分、NIHSS评分均高于非PSD组（P＜0.05）；中重度PSD组ADL评分高于轻度PSD组和非PSD组（P＜0.05），轻度PSD组ADL评分高于非PSD组（P＜0.05）。见表3。

表3 脑梗死患者HAMD评分、NIHSS评分和ADL评分比较（±s）

表3 脑梗死患者HAMD评分、NIHSS评分和ADL评分比较（±s）

组别 n HAMD评分 NIHSS评分 ADL评分中重度PSD组 56 35.61±10.82 8.91±2.16 44.17±9.92轻度PSD组 75 16.38±5.41 4.42±1.37 27.83±7.57非PSD组 169 3.92±0.87 2.29±0.72 18.14±5.49 F值 738.376 571.254 293.437 P值 0.000 0.000 0.000

2.5 脑梗死患者血清HIF-1α、VEGF水平与量表评分的关系 脑梗死患者血清HIF-1α、VEGF与HAMD评分分别呈正相关关系（r=0.657、0.638，P＜0.05），与NIHSS评分分别呈正相关关系（r=0.576、0.559，P＜0.05）， 与 ADL 评 分 分 别 呈 正 相 关 关 系（r=0.716、0.697，P＜0.05）。见图 1。

图1 脑梗死患者血清HIF-1α、VEGF水平与各量表评分的相关性

2.6 脑卒中后抑郁多因素logistic回归分析结果 将脑卒中后抑郁作为自变量，性别、年龄、高血压、糖尿病、高脂血症、动脉硬化、神经功能缺损程度、日常生活能力及血清HIF-1α、VEGF水平作为因变量，进行多因素logistic回归分析，结果神经功能缺损程度、日常生活能力、HIF-1α和VEGF是影响脑卒中后抑郁的独立危险因素。见表4。

表4 脑卒中后抑郁多因素logistic回归分析结果

3 讨论

据文献报道，脑梗死患者PSD发病率20%～60%，在脑梗死恢复期、急性期均会发生，其中脑梗死急性期（发病1个月内）PSD发病率约45.4%，主要为轻度抑郁。目前，PSD发病率各地区报道不一，本资料对300例脑梗死患者进行HAMD评分，结果发生抑郁131例，PSD发生率43.67%，其中57.25%为轻度抑郁，高于阮沙沙［6］、李桂玉等［7］研究结果。

目前，关于PSD发病机制报道包括内源性机理学说、反应源机理学说、致炎因子作用和遗传变异学说［8］。临床研究表明，脑梗死患者PSD越严重神经功能缺损程度越高，且PSD发生与脑损伤部位有关，其中左侧大脑半球受损的患者PSD发生率较高［9］。本资料结果，中重度PSD组、轻度PSD组和非PSD组脑梗死患者HAMD评分、NIHSS评分、ADL评分比较差异有统计学意义，随PSD发生及抑郁程度加重各评分显著升高。说明神经功能缺损和日常生活能力障碍与PSD发生及严重程度有关。其作用机制尚需进一步探讨。

HIF-1α是低氧诱导因子1与低氧反应元件结合，发挥转录因子作用的主要活性部分，在缺血缺氧后脑损伤中发挥重要作用［10］。Xue等研究表明，急性脑梗死患者早期血清HIF-1α水平升高与卒中严重程度和预后不良有关［11］。本资料结果PSD组和非PSD组血清HIF-1α、VEGF水平均高于对照组，且PSD组抑郁程度越高血清HIF-1α、VEGF水平越高。说明血清HIF-1α、VEGF水平与PSD发生及严重程度有关。进一步研究发现，血清HIF-1α、VEGF水平与脑梗死患者HAMD评分、NIHSS评分、ADL评分均呈正相关。脑梗死后血管新生是神经生成和神经保护的关键，VEGF是血管新生初期重要的生长因子，研究表明，HIF-1α在低氧条件下通过促进靶基因VEGF、促红细胞生成素等表达，改善缺氧状态，促进神经干细胞增殖、迁移和分化，进而发挥脑保护作用［12］。但长时间缺氧时，HIF-1α可加快神经细胞凋亡而对神经组织产生不利影响［13］。VEGF在神经保护中亦有双重作用，VEGF表达升高刺激新生血管生成提高脑组织血、氧流量的同时，也可提高血管通透性而损伤血脑屏障［14］。提示脑梗死患者早期血清HIF-1α、VEGF水平越高，神经功能损伤越严重，可能对预测PSD发生具有重要临床意义。

神经功能缺损程度直接影响患者自理能力，从而使患者社会交际的参与度和活跃度受到影响。相关报道显示，参与社会活动越少的人，抑郁风险发生率越高，故而神经功能缺损越严重越易发生抑郁［15］。本资料显示，神经功能缺损程度、日常生活能力及血清HIF-1α、VEGF水平是影响PSD的独立危险因素。因此，可推测临床干预血清HIF-1α、VEGF水平可能有助于改善脑梗死患者神经功能，改善PSD状态。

综上所述，脑梗死患者早期血清HIF-1α、VEGF水平越高，神经功能损伤程度越高，日常生活能力越差，PSD发生风险和发生严重程度越高，提示临床早期检测血清HIF-1α、VEGF水平可能对预测PSD发生及严重程度有重要意义。