DOS辅助化疗对进展期胃癌患者术后免疫功能的影响

颜育祥　张宪波　张祥建　韩若阔

[摘要] 目的 探討DOS辅助化疗对进展期胃癌患者术后免疫功能的影响。 方法 选取2016年1月～2017年10月我院收治的71例进展期胃癌患者的临床资料进行回顾性分析。按照治疗方式的不同分为研究组（n=36）和对照组（n=35）。对照组患者直接进行开腹胃癌根治术治疗。研究组患者在手术前给予DOS辅助化疗治疗，治疗3个化疗周期后休息4周，然后进行手术治疗。对比两组的疗效。记录两组的手术情况，包括手术时间、术中失血量、淋巴结清扫数目、R0手术切除情况。检测两组的免疫功能指标（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞）的水平。 结果 两组的缓解率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组的总有效率比对照组高，差异有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞显著降低（P<0.05）;观察组治疗后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞比对照组高，差异有统计学意义（P<0.05）;两组的手术时间、术中失血量、淋巴结清扫数目无明显差异，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组的R0切除率比对照组高，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 DOS辅助化疗能提高进展期胃癌的临床疗效，改善患者免疫功能，降低肿瘤标志物水平。

[关键词] DOS;新辅助化疗;进展期胃癌;免疫功能

[中图分类号] R735.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）12-0070-04

Effect of DOS adjuvant chemotherapy on postoperative immunologic function in patients with advanced gastric cancer

YAN Yuxiang   ZHANG Xianbo   ZHANG Xiangjian   HAN Ruokuo

Department of Oncology， Wenzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Wenzhou   325000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of DOS adjuvant chemotherapy on postoperative immunologic function in patients with advanced gastric cancer. Methods Clinical data of 71 patients with advanced gastric cancer admitted to our hospital from January 2016 to October 2017 were analyzed. According to the different treatment approaches， patients were divided into experiment group（n=36） and control group（n=35）. Patients in control group were treated with radical gastrectomy for gastric cancer. Patients in experiment group had been treated with three rounds of DOS adjuvant chemotherapy followed by a 4-week break before surgery. Two groups were compared in surgery outcomes， including operation time， blood loss during surgery， number of dissected lymph nodes， and R0 resection state. Indicators for immunologic function（CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， and NK cells） were measured in both groups. Results There was no significant difference in the remission rate between the two groups（P>0.05）. CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， and NK cells for both groups were significantly lower after treatment（P<0.05）， but CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ were significantly higher for experiment group than control group（P<0.05）; No significant difference was observed between two groups in operation time， blood loss and numbers of dissected lymph nodes（P>0.05）.R0 resection rate for experiment group was higher than that of control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion DOS adjuvant chemotherapy can improve clinical efficacy of treatment for advanced gastric cancer， enable better immunologic function and lower levels of tumor markers.

[Key words] DOS; Neoadjuvant chemotherapy; Advanced gastric cancer; Immunologic function

胃癌是临床消化系统常见的恶性肿瘤，进展期胃癌的肿瘤细胞已侵入肌层、浆膜层、浆膜下层等，给患者的生命健康造成极大威胁[1]。目前胃癌根治术是治疗胃癌最有效的手段之一，但进展期胃癌术后难以根治[2]。新辅助化疗逐渐成为进展期胃癌的重要治疗方案，主要是在恶性肿瘤治疗前给予全身或局部化疗，有助于提高手术切除效果，清除微转移灶，减轻术后复发，改善预后[3]。本研究对36例进展期胃癌在胃癌根治术前采用DOS辅助化疗治疗，提高了临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月～2017年10月我院收治的71例进展期胃癌患者的临床资料进行回顾性分析，按照治疗方式的不同分为研究组（n=36）和对照组（n=35）。研究组中，男24例，女12例，年龄38～59岁，平均（45.62±3.98）岁，临床分期：Ⅱ期9例、Ⅲa期15例、Ⅲb期12例;病理类型：管状腺癌14例，低分化腺癌9例，中分化腺癌7例，印戒细胞癌6例;原发病灶部位：胃体10例，胃窦7例，贲门19例;病灶直径>5 cm 15例，≤5 cm 21例。对照组中，男22例，女13例，年龄39～57岁，平均（45.49±3.85）岁，临床分期：Ⅱ期10例、Ⅲa期13例、Ⅲb期12例;病理类型：管状腺癌15例，低分化腺癌7例，中分化腺癌8例，印戒细胞癌5例;原发病灶部位：胃体12例，胃窦8例，贲门15例;病灶直径>5 cm 18例，≤5 cm 17例。两组的男女比、年龄、临床分期、病理类型、原发病灶部位、病灶直径等资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入和排除标准[4]

纳入标准：①经病理学确诊为胃癌，超声或CT扫描检测有至少一个可测量的病灶;②预计生存期不低于5个月;③患者自愿参加本研究，签订知情同意书。

排除标准：①远处转移者;②既往腹部手术、放化疗史;③心、肝、肺、肾等机体重要器官严重功能不全者;④伴有消化道出血、胃穿孔者;⑤依从性差，不能配合治疗者;⑥对本研究所用药物过敏者;⑦符合开腹手术适应证。

1.3 方法

对照组：单纯采用开腹胃癌根治术治疗，按照《胃癌規范化诊疗指南（试行）》中手术操作规范进行。

研究组：在手术前进行DOS辅助化疗，第1天，静脉滴注多西他赛注射液（浙江海正药业股份有限公司，规格：20 mg，生产批号：16092213），剂量60 mg/m2，静脉滴注奥沙利铂注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：0.1 g，生产批号：16100130），剂量100 mg/m2;第1～14天，口服替吉奥胶囊（齐鲁制药有限公司，规格：20 mg，生产批号：20160725），剂量30 mg/m2，每日2次。21 d为1个化疗周期。治疗3个化疗周期后休息4周后进行开腹胃癌根治术，方法同对照组。

1.4 疗效标准

参照RECIST实体瘤疗效标准拟定[5]，①完全缓解，全部病灶消失;②部分缓解，全部病灶最大直径总和降低≥30%;③稳定，全部病灶最大直径总和降低<30%，或增加<20%;④进展，全部病灶最大直径总和增加≥20%。缓解率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%;总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数）/总例数×100%。

1.5 观察指标

记录两组的手术情况，包括手术时间、术中失血量、淋巴结清扫数目。记录R0手术切除情况，即手术切缘未发现残余肿瘤细胞。于治疗前及治疗后（术后第7天）采集患者空腹静脉血4～9 mL，采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞的水平。

1.6 统计学处理

全部数据采用统计学软件SPSS21.0处理，计数资料组间比较行χ2检验，计量资料运用（x±s）表示，组间比较行独立t检验，组内比较行配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组缓解率和总有效率比较

两组的缓解率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组的总有效率比对照组高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组的免疫功能比较

两组治疗前的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞对比，差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞显著降低（P<0.05）;观察组治疗后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞比对照组高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组的手术情况比较

两组的手术时间、术中失血量、淋巴结清扫数目无明显差异，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组的R0切除率比对照组高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

胃癌是我国第二大恶性肿瘤，仅次于肺癌，通常胃癌早期缺乏特异性临床症状，诊断难度较大，通常患者就诊时已发展为中晚期，临床治疗难度较大，胃癌根治术虽可切除部分肿瘤，但无法彻底清除肿瘤细胞[6-7]。进展期胃癌可侵袭病灶周围组织，常规的胃癌根治术无法彻底根除。新辅助化疗是近年来逐步用于胃癌的治疗手段，通过术前杀死恶性肿瘤细胞，降低肿瘤血管形成，缩小肿瘤体积，为手术切除创造更佳的条件[8-9]。DOS辅助化疗方案是由多西他赛、奥沙利铂、替吉奥三种药物组成，其中多西他赛是天然植物合并人工结构修饰的紫衫烷类抗癌药物，可作用于肿瘤细胞的微管壁，促进微管蛋白束形成，抑制微管蛋白解聚，将恶性肿瘤细胞分裂阻断于G2/M期，促进其凋亡[10-12]。奥沙利铂是第三代铂类抗癌药物，具有较强的抗肿瘤活性，抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，且抗癌活性强于顺铂[13]。替吉奥是第三代氟尿嘧啶类抗癌药物，是由替加氟、奥替拉西钾、吉美嘧啶三种组成的复方制剂，在晚期胃癌中具有较好的疗效及安全性，替加氟为5-Fu的前体物质，具有较好的生物利用度，吉美嘧啶能抑制二氢嘧啶脱氢酶作用下5-FU的分级代谢，保持血液中持久的5-FU血药浓度，奥替拉西钾能阻止5-FU磷酸化，影响5-FU在胃肠道的分布，降低其毒性，进一步维持5-FU的血药浓度[14]。

本研究结果显示，两组的手术时间、术中失血量、淋巴结清扫数目比较无明显差异，结果表明，DOS化疗对胃癌根治术不会产生明显影响，本研究结果发现，观察组的总有效率比对照组高。观察组的R0切除率比对照组高。结果提示，DOS辅助化疗能提高进展期胃癌的疗效，提高R0手术切除率，与王蓉等[15]研究结果相似。

T淋巴细胞是参与机体对恶性肿瘤细胞的免疫应答的主要指标，检测血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞可有效反映胃癌患者的免疫功能[16]。CD3是所有成熟T淋巴细胞的总称，能促进T细胞受体识别抗原提呈细胞上的组织相容性复合体[17]。CD4+是复杂性T淋巴，能激活机体的免疫应答反应，增强机体抗肿瘤效应[18]。CD4+/CD8+是反映机体免疫平衡的主要指标，当比值降低时表明机体免疫功能降低，有利于恶性肿瘤细胞生长[19]。NK细胞可直接杀死肿瘤细胞，与抗肿瘤、免疫调节关系密切[20]。本研究结果显示，两组治疗后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞显著降低。观察组治疗后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞比对照组高。结果提示，两组患者术后免疫功能明显降低，而观察组降低程度比对照组低。DOS辅助化疗可改善进展期胃癌患者术后的免疫功能，有助于提高机体抗肿瘤功能。

综上所述，胃癌根治术对进展期胃癌的疗效得到了普遍认可，采用DOS辅助化疗可有效提高进展期胃癌患者的总有效率和R0切除率，有助于降低肿瘤体积，提高手术根治性的切除率，还能改善患者术后免疫功能水平，对改善患者的预后具有积极意义。DOS辅助化疗在进展期胃癌中具有良好的应用价值，值得临床推广运用。

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（收稿日期：2018-11-29）