奥氮平联合5-羟色胺受体拮抗剂治疗铂类相关性恶心呕吐的系统评价

徐力　周晓英　沈礼平　范明珠

[摘要] 目的 系统评价奥氮平联合5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂治疗铂类相关性恶心呕吐（CINV）的临床疗效。方法 计算机检索多个中外文献数据库，收集建库至2018年6月1日发表的奥氮平治疗含铂化疗CINV的随机对照试验相关文献。按照Cochrane手册对纳入的文献进行质量评价，并应用RevMan5.3软件进行Meta分析。 结果共纳入8项研究，共1060例患者。Meta分析结果显示，奥氮平能显著提高患者急性CINV的缓解率[RR=8.07， 95%CI（1.12，1.50），P=0.0004]和迟发性[RR=18.39， 95%CI（1.24，2.15），P=0.0005]，优于对照组，差异均有统计学意义。 结论 对于常规止吐方案无效的爆发性或难治性CINV可推荐采用包含奥氮平的止吐方案。

[关键词] 奥氮平;含铂化疗;Meta分析;系统评价

[中图分类号] R730.53          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）12-0012-04

Systematic evaluation of olanzapine combined with 5-HT receptor antagonist in the treatment of platinum-related nausea and vomiting

XU Li   ZHOU Xiaoying   SHEN Liping   FAN Mingzhu

Department of Oncology， the First People's Hospital of Tongxiang City in Zhejiang Province，Tongxiang 314500，China

[Abstract] Objective To evaluate the effect of olanzapine combined with 5-HT receptor antagonist in the treatment of platinum-related nausea and vomiting. Methods Literature on olanzapine treating platinum-containing chemotherapy CINV in multiple databases up to June 1st， 2018 was collected. The quality of the included literature was evaluated according to the Cochrane Handbook and Meta-analysis was performed using RevMan5.3 software. Results 8 studies were included， covering 1060 patients. Meta-analysis showed that olanzapine significantly improved the remission rate[RR=8.07， 95% CI （1.12， 1.50）， P=0.0004]， and delayed onset [RR=18.39， 95% CI （1.24， 2.15）， P=0.0005] of acute CINV in patients， superior to the control group， and the difference was statistically significant. Conclusion An antiemetic regimen containing olanzapine may be recommended for explosive or refractory CINV in which conventional antiemetic regimens are not effective.

[Key words] Olanzapine;Platinum-containing chemotherapy;Meta-analysis;Systematic review

化療最常见的不良反应是恶心呕吐（CINV），对于确诊恶性肿瘤的患者，其身体和心理会受到明显的影响，心理较易受到影响，同时其恶心呕吐等不良反应会进一步加重心理负担，降低治疗的依从性。目前化疗药物所致急性呕吐的治疗方案已经比较明确及有效，即使用激素和5-羟色胺（5-HT）拮抗剂，但是对于治疗爆发性呕吐和难治性呕吐的方案，目前没有明显有效的方法。对于急性及延迟性CINV的治疗，国外已有文献推荐了奥氮平[1]，同时在国内外已有奥氮平对防治延迟性和难治性CINV的多项研究[2-3]。但奥氮平用于止吐属于超说明书范畴，故现使用 Meta 分析对其有效性进行系统评价，以进一步提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过计算机文献检索（重庆维普资讯有限公司、万方数据股份有限公司和清华同方光盘股份有限公司的搜索引擎对各自的数据库进行检索）和文献追溯的方法，收集国内外建库至2018年6月1日公开发表的关于奥氮平治疗含铂化疗CINV的随机对照试验的研究文献， 采用主题词、关键词及著者相结合的检索方法进行检索。检索文字包括中文和英文。文献检索关键词是恶心呕吐、奥氮平、铂类。

1.2 纳入标准

（1）研究设计：随机对照实验;（2）研究对象：接受含铂类化疗方案的患者;（3）干预措施：试验组与对照组均采用常规止吐方案（包括5-HT受体拮抗剂及地塞米松），试验组同时给予奥氮平;（4）结局指标：观察急性（化疗24 h内）CINV完全控制率、迟发性（化疗后24～120 h）CINV完全控制率。

1.3 排除指标

（1）非RCT和病例报道、综述等;（2）关键数据不完整;（3）重复发表;（4）疗效指标不规范。

1.4 文献筛选及质量评价

（1）由两位作者按纳入标准独立评估，对是否纳入遇到分歧则经讨论或由第三作者裁定。（2）质量评估采用改良的JADAD量表，其中1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.5 统计学方法

Meta分析使用Revman5.3软件。计数资料用相对危险度（RR）表示，计算95%为可信区间。异质性检验采用χ2检验和P值分析，一致性大小采用I2评价。若纳入的各研究间无异质性，即P≥0.1，I2≤50%时，用固定效应模型分析，反之则采用随机效应模型。敏感性分析：采用模型交换的方法重新进行Meta分析。发表性偏倚采用漏斗图检测。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献38篇，经逐一筛选评价，最后有8个RCT[4-11]，共计1060例患者符合纳入标准而进入研究。文献筛选及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价结果

基本特征和质量评价分别见表1和表2。

纳入研究的质量评价  納入的研究均为RCT，采用随机数字法随机分组的有2项研究[1，11]，采用随机交叉、自身对照法的有1项研究[6]，其余均仅描述了随机分组，未提及采取随机分配方法;纳入研究只有1项，进行双盲实验，其余均未描述是否对分配方案进行隐藏、是否实施盲法和是否有其他可能的偏倚;2项研究[4，10]描述了退出病例及退出的原因;均未进行意向性治疗（intention-to-treat analysis，ITT）分析;纳入研究均无选择性报告结果。8项研究均有发生选择性偏倚、测量偏倚的可能性。2项研究为高质量研究[4、10]，其余均为低质量研究。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 急性CINV完全控制率  8项研究报道了急性CINV完全控制率，共纳入1060例患者[4-11]，实验组331例，对照组341例。采用固定效应模型合并效应量进行异质性分析，检验结果显示各研究间无统计学异质性（P=0.0004，I2=26%），见图2、3。对急性CINV完全控制率的Meta分析结果显示，试验组患者显著高于对照组，差异有统计学意义[RR=8.07，95%CI（1.12，1.50），P=0.0004]。

2.3.2 迟发性CINV完全控制率  7项研究报道了迟发性CINV完全控制率，共纳入865例患者[4-5，7-11]，实验组280例，对照组279例。各研究间无统计学异质性（P=0.0005，I2=67%），采用随机效应模型合并效应量进行分析，见图4、5。对迟发性CINV完全控制率的 Meta分析结果显示，试验组患者显著高于对照组，差异有统计学意义[RR=18.39，95%CI（1.24，2.15），P=0.0005]。

3 讨论

目前认为化疗引起的消化道反应与中枢和外周神经系统及参与恶心呕吐的神经递质有关[12-16]。在受到化疗药物的刺激后，一些神经递质如5-羟色胺（5-HT）等会由胃和近段小肠黏膜上的嗜络细胞会释放[17-19]，5-羟色胺与其受体结合产生神经冲动，由传入纤维传入呕吐中枢并致呕吐。奥氮平的作用机制是能够与机体内多巴胺受体、胆碱能受体、组胺H1受体等相结合，发挥拮抗作用，通过减少对化学感受器触发区（CTZ）的刺激从而减少呕吐的发生。奥氮平防治CINV 的效果已由目前国内外许多研究证明。

本研究对奥氮平治疗铂类化疗药物引起的恶心呕吐使用Meta分析方法进行系统评价，根据纳入的8篇文献的临床疗效进行比较，结果表明，患者的急性和迟发性CINV完全控制率与对照组比较有显著提高，其提高程度均具有统计学意义。且奥氮平安全性比较好。因此，对爆发性与难治性CINV若其他止吐方案无效，则可以考虑使用奥氮平。

Meta分析质量控制：随机化原则是临床科研的重要方法和基本原则之一，随机分配是保证组间基线可比和避免选择性偏倚的最好方法，另外，随机分配方法的成功实施除了需要产生不可预测的随机分配序列外，还需要对产生的分配方案进行完善的隐藏，即在随机分配受试对象的过程中受试对象和选择合格受试对象的研究人员均不能预先知道随后受试者的分配方案[20]。本研究分析了国内外各数据库建库以来奥氮平治疗含铂化疗CINV的8篇随机对照试验的研究文献，所有文献中仅1项研究[6]描述了具体随机方法，其余均未提及研究所采取的具体随机方法及随机分配方案，仅描述采取随机分组，未提供具体信息以证实是否做到真正的随机;仅有1项进行双盲实验，其余均未描述是否对分配方案进行隐藏、是否实施盲法。随机方法是随机对照试验的重要基础，采取合理的随机方法对确保实验结果的准确性具有重要意义。今后的随机对照试验应在文章中详细描述采取的随机分组、随机分配方法、是否进行分配方案隐藏等具体细节，以帮助读者更好理解随机分配序列的实施方法及其正确性。

目前纳入的样本量较少，主是是由于文献中有关爆发性CINV和不良反应的报道较少，且各研究使用的疗程与方案的致吐风险不一，形成了研究的异质性，加上目前国内外的随机对照研究很难做到真正的随机双盲对照，故结论可能存在一定的偏倚，今后研究可进一步关注奥氮平治疗的最佳剂量和疗程以及不同人群止吐效果的差异。

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（收稿日期：2018-12-24）