缺血性心脏病病人冠状动脉搭桥术后认知功能与血清炎症因子的关系

王朝晖，吴 兵，李 荣

术后认知功能障碍(postoperative cognitive deficits，POCD)属于临床中枢神经系统并发症，调查显示POCD发生的概率在30%以上[1]，影响病人术后恢复并延长住院时间，对病人日常生活造成了一定的困扰，目前对POCD机制研究较多但具体原因尚未阐明[2]。动物实验显示，手术应激后产生较多的炎性因子如白细胞介素-10(Interleukin-10，IL-10)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)通过损害记忆、学习功能参与POCD的发生、发展[3-4]。本研究通过对本院缺血性心脏病(ischemic heart disease，IHD)病人进行认知功能评定以及血清因子检测，旨在探究IHD病人发生POCD是否与血清中炎症因子相关。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2016年3月—2017年4月在我院行冠状动脉搭桥手术的74例IHD病人作为研究对象，其中男46例，女28例；年龄44～72(56.19±8.46)岁；单肢病变19例，双支病变23例，三支病变32例，左主干病变6例；心绞痛43例，急性心肌梗死31例。所有病人均经过心肌酶学检测以及心电图检测确诊为IHD。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①年龄≤75岁；②IHD病人美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；③冠状动脉造影显示出现冠状动脉闭塞病变；④放射性核素扫描显示核素浓度减少。排除标准：①肝、肾功能异常；②存在心肌炎或心包炎；③存在血液疾病史，如白血病、血友病、骨髓纤维化等；④精神疾病者，长期服用治疗抑郁药物。

1.3 方法

1.3.1 体外冠状动脉搭桥术 进入手术室后留置静脉通道，局部麻醉后穿刺桡动脉置管，麻醉诱导后穿刺颈内静脉留置静脉通道，采用静脉注射进行麻醉诱导，药物为0.1 mg/kg咪达唑仑(天津金耀)、0.1 mg/kg维库溴铵(海南灵康)、20 μg/kg舒芬太尼(德国)、0.1 g/kg依托咪酯(江苏恩华)，采用气管插管进行机械通气，根据病人气道压对呼吸机参数进行设置，静脉微量泵持续泵入麻醉维持。正式进入手术，切开皮肤分离皮下组织，锯开胸骨，进行主动脉插管后，分别在上下腔静

脉插管进行体外循环，降温停止循环后进行冠状动脉搭桥，手术结束后拔除血管插管，缝合切口，给予血管活性药，检测病人生命体征。

1.3.2 样本收集 术前、撤出体外循环后7 d于颈内静脉采集3 mL静脉血，加入抗凝剂后常温下3 000 r/min离心10 min，保留上清后，置于-80 ℃冰箱中进行保存。

1.3.3 认知功能评定 病人均在安静环境中接受检查，术前、术后7 d对病人精神状态进行评定。①蒙特利尔认知评定表(Montreal Cognitive Assessment，MOCA)：评定内容主要包括空间执行能力、注意力、语言表达、抽象思维、延迟回忆、计算能力、定向力等项目，其中定向力为6分，执行能力、回忆为5分，命名、注意力、计算能力、语言表达均为3分，抽象思维为2分，总分为30分，超过26分表示认知功能正常，分数越高，认知功能越好。受教育<12年则在总分上加1分进行校准。②数字符号测定(Digit Symbol Test，DST)：受试者根据答题纸给出的数字、符号相对应，在数字下方所对应的空白处填写与之对应的符号，测试时间在90 s内，统计受试者填写正确符号的个数。 ③连线实验(trail making test，TMT)：答题纸上有25个圆圈，每个圆圈中标记有数字1～25，要求受试者按照数字升序的顺序进行连接，统计每位受试者连接完数字所需要的总时间。④听觉学习测验(auditory verbal learning test，AVLT)：测定者按照每秒1个词语的速度将15个词语念完，受试者将所念词语进行复述，重复进行5次，20 min后回忆上述词汇，统计5次复述的词语数量以及20 min后回忆的词语数量。⑤POCD判定标准：根据所有测验结果，采取ISD标准[5]作为评定POCD的标准，在进行不同认知功能评定测试时，当术后测定值-术前基准值>标准差，则判定为POCD。

1.3.4 血清炎症因子水平测定 C-反应蛋白(CRP)采用散射比浊进行测定，所用设备为美国贝克曼库尔特有限公司特定蛋白免疫分析仪，IL-10、白介素-6(IL-6)采用放射免疫法测定，化验为我院第三方金域公司操作，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、肿瘤坏死因子受体Ⅱ(TNFRⅡ)采用酶联免疫吸附夹心法进行检测，化验为我院第三方金域公司操作，以上血清炎症因子均严格按照仪器与试剂盒操作步骤进行测定。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 病人均完成认知功能评定，根据ISD标准计算，术后30例病人判定为POCD，发生率为40.54%。根据病人是否发生POCD分为POCD组(30例)与非POCD组(44例)。POCD组年龄、体外循环时间均高于非POCD组，受教育年限低于非POCD组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

2.2 两组认知功能评定结果比较 POCD组术后MOCA评分、DST数量、AVLT数量均低于非POCD组，TMT时间高于非POCD组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表1 两组临床资料比较

表2 两组认知功能比较(±s)

2.3 两组CRP、IL-10、IL-6、TNF-α、TNFRⅡ水平比较 两组术前CRP、IL-10、IL-6、TNF-α、TNFRⅡ水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。POCD组术后1周IL-10、IL-6水平高于非POCD组，TNF-α、TNFRⅡ水平低于非POCD组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

2.4 血清炎症因子与认知功能相关性分析 Pearson相关性分析显示，CRP与TMT呈正相关；IL-6、IL-10与MOCA、DST、AVLT呈负相关，与TMT呈正相关；TNF-α、TNFRⅡ与MOCA、AVLT呈正相关，与TMT呈负相关(P<0.05)。详见表4。

2.5 多因素Logistic 回归分析 以年龄、受教育年限、ICU时间、体外循环时间、血清CRP、IL-10、IL-6、TNF-α、TNFRⅡ作为自变量，以是否发生POCD作为应变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，POCD与年龄、体外循环时间、IL-6、IL-10、TNF-α呈正相关，与受教育年限呈负相关，与CRP、TNFRⅡ无明显相关，表明IL-10、IL-6、TNF-α是POCD发生的独立危险因素。详见表5。

表3 两组CRP、IL-10、IL-6、TNF-α、TNFRⅡ水平比较(±s)

表4 血清CRP、IL-10、IL-6、TNF-α、TNFRⅡ与认知功能相关性分析

表5 多因素Logistic回归分析

3 讨 论

POCD指病人在术前并无精神障碍，由于受到手术以及其他因素的影响导致术后脑部异常，使病人认知、感情、意志等方面出现异常。北美精神障碍诊断学认为POCD属于轻度认知障碍，程度较轻但持续时间较长，病情好转出院后仍会有部分病人遗留精神障碍，对病人日常生活、工作、社交等产生一定的影响[6]。目前关于其发病机制尚未有统一定论，因此寻找POCD发生的危险性因素是对发病机制的探索，通过对病人发生POCD的危险性因素进行预测，采取相应措施预防POCD的发生。

国外研究显示，全身麻醉后进行非心脏手术的病人发生POCD的概率在25%以上，而心脏手术后概率更高[7]。另外一项研究显示，进行心脏手术后短期内发生POCD的概率为35%～80%[8]。本研究结果显示术后1周发生POCD的概率为40.54%，与上述研究结果相符，表明POCD是冠状动脉搭桥术后较常见的并发症。本研究通过比较两组临床资料显示，病人年龄、体外循环时间、教育年限与POCD的发生相关。高龄是POCD发生的危险因素，研究发现65～75岁发生POCD概率是普通年龄的2倍，超过75岁则是65～75岁的3倍，因此随着年龄的增长，发生POCD的风险越高[9-10]。分析原因可能为高龄者脑组织逐渐退化，合并多种慢性疾病，进一步使脑血流量减少，神经元未得到充分的能量供给，此外围术期机体受到损伤较大，身体处于疲惫状态等都可能为高龄者发生POCD的诱因。体外循环时间与POCD的发生密切相关，体外循环是心脏手术中关键的技术，有研究显示体外循环管理中，体温、酸碱平衡等操作不当均会使病人认知功能受损[11]。国内研究发现病人体外循环过程中温度发生突然变化以及二氧化碳分压(PaCO2)水平降低均会导致术后POCD的发生[12]。一部分学者研究认为教育年限的长短与POCD的发生相关，教育程度的不同会导致神经系统存在偏差，教育年限较长的病人中枢神经系统能力较强，能够防止神经元脱失，增强联结的作用，抵抗认知功能的减退[13]。

临床上评估认知功能的测量工具较多，国内学者多采用MOCA评分对病人认知功能进行评定，内容简单且操作容易，但该评定表主要针对如阿尔茨海默病等认知功能严重缺陷的疾病，且评定结果与教育程度联系密切，因此MOCA评分在认知功能初步筛查中应用较广泛[14]。单项检测方法灵敏度、特异度较低，因此联合其他检测方法可以提高检测准确率。本研究除采用MOCA评分还联合DST、TMT、AVLT等对病人认知功能进行评定，并参照ISP标准对结果进行统计。POCD组术后MOCA评分、DST数量、AVLT数量均低于非POCD组，TMT时间高于非POCD组，表明POCD组术后认知功能、记忆功能明显下降，这与国外相关研究结果相似[15]。

体外循环手术大多会引起全身炎症反应，并且与认知功能的降低有一定的相关性，其中肿瘤坏死因子以及白细胞介素等在心脏手术炎症反应中发挥重要作用。临床已证实CRP为慢性炎症引起心血管疾病的危险因子，通过血清检测能够对心血管疾病的预防起到一定的作用[16]。IL-10是由细胞素合成的抑制因子，能够抑制细胞活性，降低机体免疫应答能力。

有研究显示当机体受到外界损伤后，血清炎症因子IL-6、IL-10、TNF-α、TNFRⅡ水平降低，机体恢复后，血清炎症因子水平逐渐恢复正常。本研究结果显示POCD组术后1周CRP、IL-10、IL-6水平均明显升高，TNF-α、TNFRⅡ水平降低，表明手术病人血清中炎症因子可作为POCD诊断指标。

本研究结果显示，IL-6、IL-10与MOCA、DST、AVLT呈负相关，与TMT呈正相关；TNF-α、TNFRII与MOCA、AVLT呈正相关，表明手术后炎症反应与病人发生认知功能障碍相关。国外学者研究显示，IL-6、IL-10介导的炎症反应，会使小鼠记忆功能受到损伤[17]。另外学者研究发现手术后CRP升高与病人POCD发生有关[18]。本研究结果与以上研究相似，表明血清中炎症因子与POCD发生相关。多因素回归分析结果显示IL-10、IL-6、TNF-α是POCD发生的独立危险因素，进一步说明IL-10、IL-6、TNF-α变化与POCD发生相关，可作为POCD的预测因子。

本研究的局限性表现在对认知功能进行检测时，未对评估表的特异性与敏感性进行验证，研究对象的代表性不好。总之，IHD病人发生POCD可能与血清IL-6、IL-10、TNF-α相关，为体外循环术后发生POCD提供一定的参考。