无慢性肾脏疾病病人血清Cys C水平与冠心病相关性及其严重性的关系

李恒立，雷建新，郭龙龙

在全世界范围内，冠心病(CHD)是引起死亡的主要原因[1]。其发病率和死亡率的不断增高，归因于动脉粥样硬化斑块的不稳定或破裂。早期再灌注和适当的药物治疗是管理CHD的基石，降低了病人的发病率和死亡率。早期诊断和治疗是远期疗效最重要的预测因素[2]。尽管心肌酶、肌钙蛋白的应用提高了诊断的准确性，仍然需要其他标记来早期诊断和评估CHD的严重性[3]。因此，新的早期可测量的生物标志物可能在CHD初始评估中起着至关重要的作用。

胱抑素C(Cys C)是由122个氨基酸残基构成的低分子量非糖基化蛋白质，由有核细胞以恒定速率产生。Cys C由肾小球过滤在近端小管重吸收和降解[4]。在过去几年，血清Cys C已作为评价肾功能的标记物，但随着对Cys C作用越来越多的了解，人们发现Cys C升高与CHD的严重程度存在相关性，是出现心脏不良事件的危险因素[5-7]。本研究旨在评估无慢性肾脏疾病病人的血清Cys C水平与CHD相关性及其严重性的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 连续入选2016年7月—2016年12月因疑似CHD在新疆维吾尔自治区人民医院心内科住院并行冠状动脉造影术的510例受试者，男383例，女127例；年龄27～90(59.05±10.52)岁。通过对左冠状动脉前降支、回旋支和右冠状动脉检查来评估冠状动脉血管狭窄的数量，冠心病定义为：3条主要冠状动脉血管中至少有1条存在1处狭窄面积≥50%[8]，如果有左主干的病变，则被认为有两支血管病变。冠状动脉造影结果同时由两名经验丰富的专家进行评估。冠状动脉狭窄的严重程度通过Gensini评分进行评估，显示出最严重的狭窄血管[9]。排除标准：肾脏功能障碍[估计肾小球滤过率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)，血肌酐>133 μmol/L]、严重的肝功能不全、瓣膜性心脏病、危及生命的心律失常、恶性肿瘤、传染病和炎性疾病、甲状腺疾病。研究方案经新疆维吾尔自治区人民医院人类研究机构审查委员会审议、批准。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 资料收集与实验室检测 记录病人性别、年龄、吸烟史(≥1支/天，持续1年及以上)、高血压[非同日测量3次血压值收缩压均≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压均≥90 mmHg或正在使用抗高血压药)]、糖尿病[空腹血浆葡萄糖(FPG)≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L，或病人正在使用降糖药物[10]]、体质指数(BMI)、心率等一般资料。病人入院在行冠状动脉造影前，均采集空腹静脉血，使用全自动生化分析仪(日本、奥林巴斯、AU5400)测量Cys C、肌酐、FPG、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。Cys C的血清浓度由粒子增强免疫比浊法(PETIA)测定。

2 结 果

2.1 CHD病人与无CHD病人基线资料比较 冠状动脉造影结果显示，CHD病人385例，无CHD病人125例。CHD病人年龄偏高、男性居多、吸烟、糖尿病比例较高，同时有更高的FPG、肌酐、Gensini积分，更低的e-GFR、HDL-C水平。两组高血压病史、收缩压、舒张压、BMI、TC、TG、LDL-C比较差异无统计学意义。CHD病人Cys C水平明显高于无CHD的病人(P<0.001)。详见表1。根据冠状动脉介入血管狭窄的数量将所有的受试者进一步分成4组：0支、1支、2支、多支血管病变病人的Cys C含量分别为：(0.70±0.14)μg/mL，(0.78±0.16)μg/mL，(0.81±0.18)μg/mL，(0.82±0.18)μg/mL，随着冠状动脉血管病变支数数量增加，Cys C水平明显升高(P<0.001)。详见图1。

表1 CHD病人与无GHD病人基线资料比较

图1 不同冠状动脉狭窄支数组间Cys C水平比较

2.2 不同Cys C浓度病人的基线资料 每个四分位数的Cys C水平的范围分别是0.37～0.64 μg/mL，0.65～0.75 μg/mL，0.76～0.88 μg/mL，0.89～1.25 μg/mL。随着Cys C水平逐渐增加，病人的年龄增高、男性比例增高，更有可能有高血压病史，血肌酐更高，e-GFR水平更低，CHD的患病率及Gensini积分明显增高。详见表2。

表2 不同Cys C浓度病人的基线资料比较

2.3 Cys C水平与CHD及其严重性的关系 Logistic回归评价影响CHD的变量，以冠心病为因变量，以冠心病危险因素，如年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、SBP、DBP、BMI、FPG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、肌酐、e-GFR、Cys C为因子或协变量，做单因素非条件Logistic回归分析，把有意义的单因素分析变量引入非条件Logistic多元回归模型中分析，因HDL-C与其他变化之间呈负相关，故在非条件Logistic多元回归模型分析中剔除HDL-C，发现性别、年龄、糖尿病、吸烟、Cys C与CHD的存在独立相关。详见表3。使用ROC曲线评估Cys C区分CHD病人的能力水平。诊断CHD的ROC曲线下面积(AUC)为0.616，95%CI为(0.562，0.670)，P<0.001。把0.855 mg/L作为Cys C截断值预测CHD的存在敏感性和特异性分别为81.6%和35.6%。详见图2。Spearman相关分析表明，Cys C水平与年龄(r=0.272，P<0.001)、高血压(r=0.133，P=0.003)、Gensini积分(r=0.133，P<0.001)均呈正相关，而与e-GFR呈负相关(r=-3.91，P<0.001)。此外，Pearson相关分析也验证了上述结果。

表3 冠心病的回归分析

图2 ROC曲线评估Cys C区分CHD病人的能力水平

3 讨 论

CHD主要病理改变为血管壁长期的慢性炎症-纤维增生性反应，导致动脉粥样硬化。长期血脂异常等危险因素作用下，致使单核淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞及血管结构和功能异常，促使斑块形成及炎症反应[11]。本研究旨在探讨无慢性肾脏疾病病人的血清Cys C水平与冠心病相关性及其严重性的关系，与无CHD的病人相比，CHD病人Cys C水平明显升高(P<0.001)，同时随着冠状动脉血管病变支数增加Cys C水平增加(P<0.001)。随着Cys C水平的升高，CHD的患病率及其Gensini积分也增加。此外，在多元回归模型中Cys C水平与CHD存在独立相关(P=0.014)。 为了研究非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTEACS)病人Cys C水平与冠状动脉介入(PCI)术后主要不良心血管事件(MACE)的相关性，严山等[12]纳入接受PCI治疗的NSTEACS病人277例，随访1年，结果显示事件组的Cys C水平显著高于非事件组(P<0.05)，结论认为Cys C可以预测接受PCI治疗NSTEACS病人的远期预后，可用于NSTEACS的危险分层。同样Wang等[13]纳入没有明显肾脏疾病的936名受试者进行横断面研究，根据Cys C浓度将受试者进一步分成4组，结果显示CHD组病人Cys C水平显著高于无CHD的病人(P<0.001)，同时随着冠状动脉血管损害程度增加Cys C水平升高(P<0.001)。2012年Silva等[14]提出了一项前瞻性的观察研究，纳入153例入院诊断为ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，直接行PCI术的病人，长期随访中高Cys C水平病人死亡或再发心肌梗死风险增加，研究结果显示Cys C对PCI术后的STEMI病人短期和长期预后情况有重要预测价值。同样研究通过收集256排螺旋CT冠状动脉成像的数据，李华等[15]发现冠状动脉病变病人中Cys C水平升高，提示动脉硬化程度增加、斑块不稳定。

Cys C与CHD的相关性可能机制有：Cys C参加冠状动脉粥样硬化斑块形成的炎症过程，血管壁损伤时炎性因子增加，促使多种组织蛋白酶表达过度，随之组织蛋白酶抑制剂相应增加。Cys C作为重要的内源性组织蛋白酶抑制剂，在血管壁蛋白酶与抗蛋白酶活动平衡中起着重要作用。在动脉粥样硬化过程中相应地Cys C浓度增加，以达到组织蛋白酶与抑制剂之间的平衡。Cys C是动脉粥样硬化发生、发展病程中的一个重要因子，Cys C水平可以反映冠状动脉的炎症过程，从而间接与CHD病变过程有关[12]。

然而相反的是，Svensson-Färbom等[16]认为，Cys C和CHD风险之间不存在因果关系，高Cys C水平可能是心血管疾病危险因素和肾功能受损共同变化结果。同时作者认为，因Cys C与CHD因果关系的缺乏，因此并不鼓励针对试图防止CHD发生，而干预Cys C的浓度。Sw等[17]发现，Cys C与临床心血管事件之间的关系，不是Cys C本身的因果效应，而是残余的混杂因素(如肾功能受损)和(或)反向的因果关系的结果。因此，降低Cys C水平不太可能有效预防心血管疾病的发生。造成Cys C和CHD之间不存在因果关系，可能由于检测仪器的偏倚，作者没有采用金标准来测量肾功能(如采用以菊粉为基础测量肾小球滤过率)；观察研究中存在相当大的异质性，应添加更多的观察分析或进行分层，以减少或识别潜在的异质性，残余混杂因素也同时影响研究结果的可靠性。

虽然本研究认为Cys C与CHD存在独立相关，在ROC曲线的分析中，Cys C的AUC落入范围为0.5～0.7，这表明Cys C作为独立的标记物有相对较低的预测价值，实际上0.855 mg/L不能作为理想的截断值来确定CHD(低特异性)，然而，添加其他经典参数如心肌酶，可以弥补Cys C的不足。

本研究也显示出了一定局限性。未对病人进行大规模的前瞻性研究，随访并观察其心血管不良事件(MACE)事件的发生率。尽管调整了心血管混杂因素，对于任何观察性研究，Cys C和CHD之间可能会有残余混杂。因此，需要更多的研究来证实Cys C和CHD之间的相关性。

综上所述，Cys C水平与MACE的发生率和死亡率独立相关，CHD病人Cys-C水平明显升高，随着冠状动脉血管病变支数增加Cys C水平升高，且CHD的患病率及其Gensini积分也增加，这种相互关联的病理、生理机制尚未完全阐明。可能与炎性动脉粥样硬化改变直接相关，或由于潜在肾功能不全的存在，仍然需要更进一步的研究，以深入了解Cys C升高的临床意义，以发挥其在心血管疾病危险分层中的作用。