阿托伐他汀钙联合银杏达莫对冠心病合并高胆固醇血症病人血管内皮功能及血流动力学的影响

莫文宏，凌剑帆，赵生海，张绚晖

冠状动脉粥样硬化性心脏病，即冠心病，是指冠状动脉血管腔阻塞导致供血不足，引起心肌短暂性缺血缺氧，表现为心前区疼痛或胸痛，严重时可出现休克、心力衰竭，甚至猝死[1]。有研究显示，冠心病的发生及发展与多种危险因素有关，其中高胆固醇血症是主要的高危因素之一，因此强化调脂，降低胆固醇水平是临床治疗冠心病的关键[2]。阿托伐他汀钙是临床常用降脂药之一，可竞争性抑制胆固醇在肝脏内的生物合成，降低血脂水平，同时能够改善血管内皮功能，降低炎症反应，抑制血小板聚集与凝血[3]。银杏达莫通过抑制血小板聚集可间接调节血脂水平，促进冠状动脉血管扩张，改善血流动力学，保护心肌功能[4]。本研究采用阿托伐他汀钙联合银杏达莫治疗冠心病合并高胆固醇血症，探讨二者联合对病人血管内皮功能及血流动力学的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年10月—2017年8月我院收治的98例冠心病合并高胆固醇血症病人作为研究对象，所有研究对象均符合世界卫生组织制定的《缺血性心脏病的命名及诊断标准》中对于冠心病的相关诊断标准[5]，并符合《中国成人血脂异常防治指南(2007年)》中对于高胆固醇血症的相关诊断标准[6]。采用随机数字表法将所有研究对象随机分为对照组和观察组，各49例。对照组：男28例，女21例；年龄47～71(59.63±7.32)岁；美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级：Ⅱ级30例，Ⅲ级19例；伴有高血压26例，糖尿病9例；观察组：男31例，女18例；年龄47～72(61.15±7.04)岁；NYHA心功能分级：Ⅱ级29例，Ⅲ级20例；伴有高血压27例，糖尿病8例。两组性别、年龄、NYHA心功能分级、合并基础疾病等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①均符合上述相关诊断标准，并经心电图、心肌酶谱、影像学检查等确诊为冠心病，总胆固醇(TC)水平≥5.2 mmol/L；②年龄<80岁，性别不限；③血压及血糖水平均在可控制范围；④经医学伦理委员会批准，且病人及其家属均书面知情同意。排除标准：①家族性高胆固醇血症者；②NYHA心功能分级为Ⅲ级以上；③肌酸磷酸激酶水平异常；④伴有严重肝、肺、肾、免疫系统等功能障碍；⑤伴有恶性肿瘤或严重感染性疾病；⑥近期(1个月内)接受过降血脂等相关治疗；⑦有本研究所用药物或相关药物过敏史。

1.3 方法 两组均给予常规治疗，口服阿司匹林肠溶片(辽源市百康药业有限责任公司，国药准字H22024933，规格：每片25 mg)50 mg/d，硫酸氢氯吡格雷片(深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20000542，规格：每片25 mg)50 mg/d，必要时可服用硝酸酯类药物扩张血管，同时对合并基础疾病的病人给予相应治疗。在此基础上，对照组给予银杏达莫注射液(生产厂商：山西普德药业股份有限公司，批准文号：国药准字H14023516，规格：每支10 mL)20 mL，加入生理盐水500 mL中进行静脉输注，每日2次。观察组在对照组基础上口服阿托伐他汀钙片(生产厂商：北京嘉林药业股份有限公司，批准文号：国药准字H19990258，规格：每片10 mg)，10 mg/d。治疗时间均为4周。

1.4 疗效评定标准 参考《心血管系统药物临床研究指导原则》[7]，心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量均减少80%以上为显效；心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量均减少50%～80%为有效；心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量减少量低于50%，或心绞痛发作次数增多、持续时间延长及硝酸甘油消耗量增加为无效。

1.5 观察指标 观察记录两组治疗前后血脂、心功能、血清炎症因子、血管内皮功能及血流动力学指标变化，并统计不良反应发生情况。①血脂水平：采用酶比色法分别于治疗前后测定两组TC、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平。②心功能分级。观察两组治疗前后心功能分级变化情况。③血清炎症因子水平：分别于治疗前后采集两组空腹外周静脉血约5 mL，2 500 r/min、离心10 min分离血清，并保存于-20 ℃下待检，采用免疫透射比浊法测定血清超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平，酶联免疫吸附法测定细胞间黏附因子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，依据说明书进行严格操作。④血管内皮功能指标。分别于治疗前后采集两组空腹外周静脉血3 mL，置于含有适量10%的乙二胺四乙酸二钠(EDTA-Na2)试管中，3 000 r/min 离心10 min分离血浆，保存于-20 ℃下待检，采用放射免疫分析法测定血浆内皮素(endothelin，ET)、6-酮前列腺素F1α(6-keto prostaglandin F1α，6-keto-PGF1α)及血栓素B2(thromboxane B2，TXB2)水平，采用硝酸还原酶法测定一氧化氮(Nitric Oxide，NO)水平，依据说明书进行严格操作。TXB2及6-keto-PGF1α含量可反映血栓素A2及前列环素水平。⑤血流动力学指标。分别于治疗前后采用全自动血凝仪、生化分析仪测定两组血浆黏度、全血高切黏度及全血低切黏度水平。⑥不良反应发生情况。记录两组治疗期间是否出现头晕、恶心、呕吐、口干等不良反应，统计不良反应发生率。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 观察组总有效率为97.96%，对照组总有效率为79.59%，观察组临床疗效优于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，χ2=8.295，P=0.004

2.2 两组血脂水平比较 两组治疗前TC、TG、HDL-C及LDL-C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后TC、TG、LDL-C水平均明显降低(P<0.05)，HDL-C水平明显升高(P<0.05)，且观察组TC、TG、LDL-C水平均明显低于对照组(P<0.05)，HDL-C水平明显高于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组血脂水平比较(±s) mmol/L

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.3 两组心功能分级比较 两组治疗前心功能分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组心功能分级均明显优于治疗前，且观察组优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组心功能分级比较 例

2.4 两组血清炎症因子水平比较 两组治疗前血清hs-CRP、ICAM-1及TNF-α水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后各炎症因子水平均明显降低，且观察组各炎症因子水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组血清炎症因子水平比较(±s)

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.5 两组血管内皮功能指标比较 治疗前两组ET、NO、6-keto-PGF1α及TXB2水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组ET、TXB2水平均明显降低(P<0.05)，NO、6-keto-PGF1α水平均明显升高(P<0.05)，且观察组各指标水平变化幅度均大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组血管内皮功能指标比较(±s)

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.6 两组血流动力学指标比较 两组治疗前血浆黏度、全血高切黏度及全血低切黏度水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后各指标均明显降低(P<0.05)，且观察组各指标水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表6。

表6 两组血流动力学指标比较(±s) mPa·s

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.7 两组不良反应发生情况比较 治疗期间对照组出现1例头晕，3例恶心，1例呕吐，不良反应发生率为10.20%(5/49)；观察组出现2例口干，1例头晕，4例恶心，不良反应发生率为14.29%(7/49)，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.095，P=0.758)。

3 讨 论

冠心病合并高胆固醇血症病人通常伴有心肌缺血缺氧、血脂水平升高、血液黏度增大，血小板聚集于血管内壁，引起血管内皮细胞损伤[8]。内皮细胞受损引起hs-CRP、ICAM-1、TNF-α等炎症因子分泌增加，与体内脂质分子相互作用可进一步加重病情，不利于病人预后[9]。有研究表明，LDL-C可通过氧自由基的作用损害内皮细胞，使其分泌前列环素及NO减少，降低血管舒张功能，ET及血栓素A2分泌增加，引起血液黏度增大，血流动力学改变[10]。

临床治疗冠心病合并高胆固醇血症主要以降血脂为切入点，以抑制冠心病恶性发展。银杏达莫是银杏提取物的复方制剂，主要成分有银杏黄酮苷、白果内酯、双嘧达莫等，具有改善血管通透性，调节血管张力，抑制血小板聚集，降低血液黏度的作用[11]。相关研究表明，银杏总黄酮苷可抑制血小板聚集，促进血管内皮舒张因子释放，从而改善机体血脂水平[12]。此外，银杏达莫通过抑制血栓素A2生成，改善心肌功能，促进血流动力学平衡，从而恢复病人正常心功能[13]。有研究报道，他汀类药物对于高胆固醇血症病人，特别是合并冠心病的病人的治疗有较好疗效，是临床基础用药[14]。阿托伐他汀钙是临床常用的一种他汀类药物，通过竞争性抑制胆固醇合成，降低血脂水平，同时可促进内皮细胞释放NO，调节血管内皮功能，减少血栓形成，改善病人心功能[15]。有研究表明，阿托伐他汀钙可降低TG、LDL-C水平，缓解动脉粥样硬化发展，进而改善冠状动脉血流情况[16]。此外，阿托伐他汀能够使机体平滑肌数量减少，抑制机体炎症细胞产生与聚集，减轻炎性反应[17]。

本研究结果显示，治疗后两组TC、TG、LDL-C水平均明显降低，HDL-C水平明显升高，且与对照组比较，观察组TC、TG、LDL-C水平较低，HDL-C水平较高，且观察组临床疗效优于对照组，表明阿托伐他汀联合银杏达莫治疗冠心病合并高胆固醇血症能够有效降低胆固醇水平，调节血脂，临床疗效理想；治疗后两组心功能分级均明显优于治疗前，且观察组明显优于对照组，表明二者联用能够缓解临床症状，有效改善病人心功能；治疗后两组血清hs-CRP、ICAM-1及TNF-α水平均明显降低，且观察组各因子水平均明显低于对照组，表明二者联用能够明显降低炎症因子水平，减轻炎性反应；治疗后两组ET、TXB2水平均明显降低，NO、6-keto-PGF1α水平均明显升高，且观察组各指标水平变化幅度均明显高于对照组，表明二者联用可调节血管微循环，改善血管内皮功能；治疗后两组血浆黏度、全血高切黏度及全血低切黏度水平均明显降低，且观察组各指标水平均明显低于对照组，表明二者联用可降低血液黏度，调节并改善血流动力学；此外，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，表明二者联用不会显著增加病人的不良反应，具有可行性。

综上所述，阿托伐他汀联合银杏达莫治疗冠心病合并高胆固醇血症可有效调节病人血脂水平，改善心功能，降低炎性反应，改善血管内皮功能，调节血流动力学，临床效果理想且不良反应发生率低，安全性高。本研究的局限性在于随访时间较短，且样本量少，还应增加病例数，并进行长期随访，进一步探讨阿托伐他汀的有效剂量及二者的作用机制。