血清SAA、IL-6和TNF-α水平在特发性间质性肺炎中的价值分析

温晓峥，何 流，苏惠婷

(四川大学华西广安医院检验科，四川广安 638000)

特发性间质性肺炎(IIP)定义为一组病因不明的间质性肺疾病[1]。病理过程一般为进展缓慢的弥漫性肺泡炎和/或肺泡结构紊乱，最终导致肺泡结构破坏，形成肺泡腔内完全型纤维化和囊泡状的蜂窝肺[2-3]。最常见的IIP包括普通型间质性肺炎(UIP)与特发性非特异度间质性肺炎(INSIP)，其次为特发性脱屑性间质性肺炎(IDIP)与急性间质性肺炎(AIP)[4]。迄今IIP仍无特效治疗，对人类呼吸系统健康构成了极大的威胁。IIP的早期诊断及病情监测有助于病情的控制，提高预后。目前IIP的诊断主要依靠影像学与病理资料，缺乏可靠的早期标志物[5-6]。此外，IIP治疗过程中尚无有效手段监测病情活动性，这在一定程度上极大地限制了IIP的治疗，严重影响预后。本研究旨在探究血清淀粉样蛋白A(SAA)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平在IIP中的诊断价值，以及三者与IIP分型、临床病情程度的关系，以期寻找早期诊断、监测IIP病情活动的理想生物学标志物，为IIP的诊断和治疗提供新的途径。

1 材料与方法

1.1一般资料 收集本院2016年1月至2018年1月确诊的IIP患者124例，其中男83例，女41例，UIP患者53例，INSIP患者42例，IDIP患者19例，AIP患者10例，平均年龄(57±5)岁。IIP的诊断标准参照2002年中华医学会呼吸病学分会制定的“特发性肺(间质)纤维化诊断及治疗指南”[7]，分类依据2002年IIP的ATS/ERS分类[8]。对照来源于本院体检中心的健康人群，共130例，其中男85例，女45例，平均年龄(56±3)岁。所有受试者均排除感染、糖尿病、恶性肿瘤、严重心脑血管疾病等。本课题的开展经过本院伦理会批准，研究对象均签署知情同意书。

1.2方法 受试者在入院当天抽取静脉血5 mL，进行血清SAA、IL-6和TNF-α水平检测。由专业人员收集性别、年龄、吸烟史等基本信息。随后运用临床影像生理(CRP)评分系统[9]，对IIP患者进行CRP评分，并根据评分结果将124例患者分为≥50分的高分组(n=56)与<50分的低分组(n=68)。

2 结 果

2.1研究对象的临床基本信息与血清SAA、IL-6和TNF-α水平 IIP组和对照组的临床基本信息与血清SAA、IL-6和TNF-α水平，见表1。IIP组与对照组在年龄、性别组成、吸烟史等方面差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，IIP组的血清SAA、IL-6和TNF-α水平显著增高，且差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 IIP组和对照组临床基本信息与血清SAA、IL-6和

2.2血清SAA、IL-6和TNF-α水平与IIP临床特征的关系 如表2所示，血清SAA、IL-6和TNF-α水平与IIP患者的年龄、性别、吸烟史等因素均无明显相关性，差异无统计学意义(P>0.05)，而与IIP患者的CRP评分、分型显著相关，差异有统计学意义(P<0.05)。血清SAA、IL-6和TNF-α在UIP中的表达水平最高，其次为INSIP。

2.3ROC曲线分析 ROC曲线分析显示，血清SAA、IL-6和TNF-α在区分IIP与健康人的AUC分别为：0.841(95%CI：0.771～0.911，P<0.001)、0.901(95%CI：0.853～0.949，P<0.001)和0.939(95%CI：0.900～0.978，P<0.001)；灵敏度/特异度分别为：85.9%/63.1%、90.1%/85.9%和90.3%/91.3%；对应的临界值分别为：19.37 mg/L、0.53 ng/mL和3.28 ng/mL，见图1A。联合血清SAA、IL-6和TNF-α在区分IIP与健康人的AUC为0.974(95%CI：0.943～0.996，P<0.001)，灵敏度94.5%，特异度95.0%，见图1B。

2.4风险评估 血清SAA、IL-6和TNF-α水平与IIP的发病风险的单因素与多因素分析结果见表3。单因素分析结果显示，血清SAA、IL-6和TNF-α水平是IIP发病的危险因素。多因素分析结果表明，在校正年龄、性别、吸烟等因素影响后，高SAA、IL-6和TNF-α水平仍是IIP发病的独立危险因素。

表2 血清SAA、IL-6和TNF-α水平与IIP临床特征的关系

注：A图示血清SAA、IL-6和TNF-α在区分IIP与健康人的ROC曲线；B图示联合血清SAA、IL-6和TNF-α在区分IIP与健康人的ROC曲线

图1 ROC曲线分析

注：a校正年龄、性别、吸烟等因素影响

3 讨 论

IIP是呼吸内科亟待解决的难题之一。近年来随着环境与人们日常生活习惯的改变，其发病率有逐年升高趋势。在IIP发病早期，肺泡间隔充血，淋巴细胞、浆细胞等炎症细胞弥漫浸润，刺激肺泡的巨噬细胞活化，诱导巨噬细胞分泌多种细胞因子，导致炎性反应并形成纤维化[10]。IIP的临床症状具有较大异质性，早期仅表现为干咳或带有少量泡沫痰，晚期患者呼吸频率增快，可出现口唇紫绀，杵状指等缺氧症状[11]。因IIP早期症状缺乏特异性，患者来院就诊时多已到中晚期，严重影响了该病的治疗进程及预后。目前IIP的诊断主要依靠影像学与病理学资料，尚无有效的生物学标志物可对其进行早期诊断，治疗过程中也缺乏可靠的指标对其活动性进行监测。当下，寻找IIP早期诊断标志物已成为研究热点，已报道过的标志物有TGF-β1[12]、I型前胶原[13]、Ⅲ型前胶原、层黏连蛋白[14]等，但这些候选标志物在IIP临床诊疗中的价值还有待后续研究确证。

SAA是组织淀粉样蛋白的前体物质，作为一种急性时相蛋白，在炎症活动期，SAA水平可急剧增高。前期研究发现，SAA与慢性阻塞性肺疾病(COPD)的活动性相关，可作为COPD疾病进展及药物干预治疗后疗效评估的生物学标志物[15]。此外，SAA还具有诱导巨噬细胞促炎基因表达的作用[10]，提示SAA可能与IIP早期炎性反应相关。IL-6是一种多效性细胞因子，可诱导多种急性炎性蛋白的合成，是参与慢性炎症反应的主要炎症因子之一。李亚萍[16]研究发现，IL-6可作为COPD急性加重期与缓解期的主要指标之一，且在COPD病情改变的早期阶段，IL-6的水平即可出现显著改变。胡玲丽[17]研究发现，IL-6可通过多种通路诱导肺纤维化，表明IL-6与IIP的肺纤维化可能也有一定关系。TNF-α是一种由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子，可参与正常炎性反应、免疫反应与病理炎性反应，还可通过调节血管内皮细胞间的紧密连接和缝隙连接改变血管通透性。研究证实，TNF-α在急性肺损伤早期可介导肺通透性增加，促进炎性介质在肺间质的聚集[18]。本研究探究了血清SAA、IL-6与TNF-α在IIP诊断与病情监测中的价值，结果与前期相关研究相呼应，表明三者在IIP的早期诊断与疾病活动性评估方面具有重要意义。

4 结 论

血清高SAA、IL-6和TNF-α水平是IIP发病的独立风险因素，且有助于IIP亚型的判断，表明三者对于该病的早期预防及分类具有一定价值。本研究提示血清SAA、IL-6和TNF-α水平对IIP的早期诊断、发病风险评估及疾病的分类均有重要意义，有望为IIP的诊疗提供新途径。