慢性阻塞性肺疾病对动脉粥样硬化形成的影响

白雪扬，李兴德

(昆明医科大学第一附属医院老年心内科，昆明 650032)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是目前世界上第4大死亡原因[1]，世界卫生组织预测，到2020年COPD将成为全球第3大死亡原因和第5大致残原因[2]。心血管疾病是COPD患者死亡和急性发作的主要原因，有33.6%的COPD患者患有冠状动脉疾病[3]。有研究显示，肺功能不佳与动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)的高风险有关[4]，但对于COPD与As的关系，目前尚无确切解释。有研究指出，COPD与As有共同的环境风险因素，如不良饮食、久坐不动的生活方式、吸烟等[5]。虽然这些不能证明COPD与As之间的因果关系,但系统性炎症和氧化应激可导致COPD的心血管事件风险增加[6]，而缺氧、局部炎症以及血小板活化引起的高凝状态是联系这两种疾病的枢纽[3]。现就COPD对As形成过程的影响予以综述。

1 COPD对As形成过程的影响

1.1 慢性全身炎症对As形成过程的影响 全身性炎症是导致As性血管损伤的已知因素。慢性全身炎症是COPD与As之间最重要的联系[7-11]。长期COPD产生的促炎症介质释放到循环中，引起持续的低级别的全身炎症反应，促进As的发展，尤其是COPD恶化期间，细菌和(或)病毒感染可导致更严重的全身炎症反应，从而加重As的程度[12-13]。COPD可导致全身炎症反应,促使循环白细胞、血小板、C反应蛋白、白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α以及纤维蛋白原等水平的升高[14]，这些介质激活血管内皮，引起内皮功能障碍，血管扩张减少，一氧化氮减少，内皮素表达增加，血管通透性增加，氧化型低密度脂蛋白摄入增加，从而促进As斑块的形成[4]。

气道细菌定植与全身炎症反应之间也可能存在联系。稳定期COPD患者的气道常常分离出细菌，而细菌的定植是一个促炎的过程，细菌分泌出的物质可直接影响气道上皮细胞，导致肺功能下降[15]。此外细菌产生的炎症物质从肺内进入全身循环，进而导致全身炎症[16]。有气道细菌定植的COPD患者较无气道定植者更频繁地发生病情恶化以及更高水平的气道和全身炎症反应[17]。感染可通过影响脂质代谢促进As形成。高密度脂蛋白具有抗As的特性，在急性和慢性感染期间，其水平可能会显著下降。此外，感染通过诱导分子模拟的自身免疫反应促进As形成，而免疫机制在As的发病中参与内皮功能障碍、斑块破裂以及血栓形成[17]。研究发现，在感染因子的作用下热激蛋白过表达，并可作为抗原引发自身免疫反应，进而加重As[2]。

1.2 内皮功能障碍 COPD的发病机制涉及气道炎症反应。局部炎症从肺部扩散至血液循环中，从而导致多个血管床的内皮功能障碍[18-21]。血管内皮细胞的损伤和激活被认为是As的起始事件。在正常生理条件下，血管内皮通常不允许白细胞黏附，而白细胞是动脉斑块形成的基础。血管内皮被激活后会产生IL-1、IL-6等细胞因子以及多种表面黏附分子，如细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1、E-选择素、P-选择素等，使白细胞能够黏附在受损的内皮表面。内皮细胞黏附分子和趋化因子的表达最初促进了巨噬细胞的招募，巨噬细胞吸附血液循环中的脂质，而后成为泡沫细胞。斑块的形成与血管平滑肌细胞的激活和增殖有关，血管平滑肌细胞在泡沫细胞分泌的生长因子的趋化下迁移到内膜，并产生细胞外基质，细胞外基质的积累是斑块中纤维脂肪病变形成的原因。内皮功能障碍、炎症细胞和脂质积累以及巨噬细胞和其他细胞分泌的促炎细胞因子等构成了慢性促As环境[2]。内皮功能障碍的主要表现是一氧化氮代谢失衡，即一氧化氮消耗增加而产量减少，一氧化氮除具有血管活性外，还具有抑制血小板黏附和聚集的作用[5]。

1.3 氧化应激 COPD的发生和发展与氧化应激和抗氧化反应失衡密切相关。氧化应激可产生过多的活性氧类，并通过一系列机制导致As，包括内皮功能障碍、细胞黏附分子上调、血管平滑肌细胞增殖、内皮细胞凋亡、脂质氧化、基质金属蛋白酶激活以及血小板激活等[3,5,22-23]。此外，氧化应激在放大炎症过程中也起重要作用，氧化敏感转录因子的激活可导致促炎基因转录增加。在COPD中，尤其是病情恶化期间，过量活性氧类的产生对细胞成分和生物分子(脂质、蛋白质、核酸)有不利影响，可导致内皮功能障碍。超氧化物阴离子能灭活一氧化氮，并将其转换为过氧硝酸盐,消除一氧化氮抑制白细胞与内皮细胞黏附、抑制血小板聚集、降低平滑肌张力和增殖等作用，改变脂蛋白代谢,激活超氧化物歧化酶系统。此外，超氧阴离子还会导致内皮功能障碍，进一步放大炎症反应[2]。活性氧类的产生加剧了血管和肺组织局部的炎症过程，导致脂蛋白进一步修饰和细胞因子产生。有证据表明，氧化剂可通过损害抗蛋白酶功能、直接攻击血管和肺基质蛋白、灭活参与弹性蛋白合成的酶以及失活参与血管和肺修复的酶，促进炎症反应[24]。

1.4 慢性缺氧 COPD患者因长期气流受限可有慢性缺氧表现，慢性或间歇性缺氧可通过触发全身炎症反应和氧化应激、上调细胞黏附分子、改变血流动力学等影响As的发生[25-26]。其次，缺氧也可导致血管重塑。缺氧可刺激动脉中层巨噬细胞迁移、激活级联生长因子和细胞因子的释放，增加内皮渗透性以及血小板黏附和脱颗粒，随着内膜的增殖进一步减少了经内膜的氧传递，形成了As的正反馈回路[3-4]。再次，缺氧会激活交感神经系统，诱导周围血管收缩，减少肾血流量，并增强氧化应激。此外，缺氧可导致血小板活化，研究发现，急性缺氧与血小板增多有关，而在低氧稳定型COPD中，血小板聚集增强[5]。

1.5 蛋白酶/抗蛋白酶失衡 蛋白酶/抗蛋白酶失衡是COPD的发病机制之一，是COPD与As联系的枢纽[27]。蛋白酶是由多形核白细胞和肺巨噬细胞产生释放的，其对肺泡壁弹性蛋白的破坏是肺气肿发病的中心环节。正常情况下，蛋白酶可被抗蛋白酶如α1-抗胰蛋白酶、白细胞蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶组织抑制剂等抑制，当蛋白酶增多或抗蛋白酶不足时可导致肺组织结构破坏，从而产生肺气肿[24]。COPD患者动脉僵硬程度的增加与组织弹性蛋白降解的增加[26]、动脉壁胶原蛋白的相对增加以及COPD患者的肺气肿有关。弹性蛋白的降解产物参与低密度脂蛋白的氧化和血管壁的钙化[28]。单核-巨噬细胞释放的基质降解金属蛋白酶可促进作为纤维斑块主要成分的细胞外基质的降解，活化的基质金属蛋白酶(明胶酶、胶原酶、基质酶)可降解细胞外基质所有成分。除基质金属蛋白酶外，组织蛋白酶和其他弹性酶也会促进基质和纤维帽的降解。需要注意的是，细胞外基质的合成与降解的不平衡在As斑块破裂及随后发生的血管事件中起重要作用[24]。

1.6 血小板的激活 血小板的激活连接了COPD、炎症与心血管疾病。血小板的激活对于COPD患者As斑块的形成、肺血管系统结构的重塑以及全身血管功能的改变(即动脉硬化的增加)至关重要。缺氧导致血小板膜的代谢发生改变，进而导致环氧合酶-1的激活增加，血栓烷的形成增加[21]。此外，凝血激活可使血小板进一步活化，从而增加血栓烷的生物合成。研究表明，活化的血小板分泌的活性氧类可增强血小板在血栓形成过程中的募集，促进细胞膜磷脂的脂质过氧化以及循环低密度脂蛋白的募集，从而导致As形成[23]。其他机制如全身炎症以及蛋白酶与抗蛋白酶比值失衡(中性粒细胞弹性蛋白酶表达增加)等可促进血小板活化、增加血小板的聚集性，并刺激动脉粥样斑块进展[29-31]。平均血小板体积增加是血小板活化加速的一个指标，其来源于血小板形状的改变，并导致血栓增强。Malerba等[32]对478例COPD患者的研究发现，COPD患者的平均血小板体积明显高于非COPD患者，且急性期较稳定期时更高，进一步说明血小板活化是COPD导致As形成的一大原因。

1.7 神经体液激活 神经体液的激活可以解释COPD患者心血管发病率和死亡率的增加。有研究认为，COPD患者出现呼吸困难和呼吸强度增加可能与交感神经活动过度、儿茶酚胺释放增加以及迷走神经张力下降有关[21,27]。而交感神经过度活动可通过系统性炎症、血小板活化、氧化应激等增加患As的风险[33]。

1.8 其他 吸烟、高脂血症、维生素D缺乏等也将COPD与As联系起来。吸烟是心血管疾病与COPD共同的致病因素，并认为是COPD患者有较高心血管疾病患病率的原因[12]。吸烟通过氧化应激引起血管内皮损伤[34]。也有研究认为，吸烟为As的形成提供了丰富的氧化剂[24]。高脂血症是COPD患者的常见症状，可能是由不健康的饮食习惯、吸烟等生活方式引起的。血脂异常可影响循环脂质和脂蛋白，而脂质在包括肺在内的器官和组织的正常生理和稳态中有重要作用；高脂血症会增加肺部炎症引起的全身炎症反应。此外，富含胆固醇和脂肪的饮食会促进肺部炎症和肺气肿的发展[13]。维生素D缺乏在COPD患者中很常见，其产生的原因可能与COPD患者吸烟、肾功能损伤及消瘦导致的脂肪组织减少从而加速皮肤老化有关[35]。维生素D水平低的COPD患者有更高的心血管疾病加重风险，维生素D还有助于抗生菌素防御和炎症控制，从而可能有助于控制COPD和心血管疾病的发展[13]。

2 COPD合并As的治疗重点

不论COPD与As是否相关，对于COPD合并As的患者，治疗包括对COPD的控制和对As的治疗[36]。良好的生活方式是预防和改善COPD的有效措施。戒烟、饮食调整、适当的运动可减少炎症及氧化应激，长期氧疗可改善患者的缺氧状况，提高患者的生活质量和生存率，且对运动能力和精神状态有有益影响。此外，氧疗可阻止缺氧诱导的血小板的激活和血液凝固，减少As血栓形成。在药物治疗方面，治疗COPD的相关药物如吸入性糖皮质激素可减少血小板激活及炎症介质的产生；茶碱能稳定或灭活肥大细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞以及血小板[23,34,36-38]。心血管相关药物对COPD合并As患者有重要作用，如他汀类药物具有广泛的抗炎作用，适用于有慢性炎症的肺部疾病[36]，即使在无明显高胆固醇血症的情况下，他汀类药物也可降低呼吸系统患者的发病率和死亡率；肾素-血管紧张素阻滞剂在许多系统中都有抗炎作用，有报道称，血管紧张素转换酶抑制剂可调节免疫细胞的招募，从而减缓吸烟者肺功能的下降[5]，但目前血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂对COPD患者全身效应影响的研究较少见。尽管如此，血管紧张素转换酶抑制剂联合他汀类药物可降低COPD患者的住院率和总死亡率[36]。抗血小板药物不仅能减少血栓的形成，还具有抗炎作用，降低COPD患者的全因死亡率[5,32,36]。

3 小 结

COPD通过慢性炎症、内皮功能障碍、慢性缺氧、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、血小板激活、神经体液激活等机制促进As，而这些机制之间亦相互作用。吸烟、高脂血症、维生素D缺乏等也将COPD与As密切联系起来。COPD可加速衰老，促进系统性并发症的过早发生，如高血压、血糖、胆固醇血症等，这些并发症进一步加速了COPD患者中动脉硬化的进程[33]。COPD的治疗过程中，应充分考虑以上因素及机制，积极控制COPD、预防其急性发作，减少心血管疾病的发生。在今后的研究中应更深入地研究相关机制，为临床治疗提供依据；在治疗中，应积极规范治疗措施，改善患者的生存状况及提高生存率。