结直肠癌肺转移患者临床特征及预后影响因素分析——基于SEER数据库的回顾性研究

程志远 王俊男 闫枫尚 徐子恒 徐拯 辛诚 楼征

结直肠癌（colorectal carcinoma，CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率与病死率均居全球恶性肿瘤的第3位［1］，每年新发病例数100～200万并导致约60万人死亡［2］。大多数结直肠癌患者早期症状不显著，在出现症状初次就诊时已处于中晚期乃至已发生肿瘤的器官转移，使得临床治疗和控制恶化极为困难［3-4］。有研究发现，肺是结直肠癌转移第2位好发部位，仅次于肝脏，将近10%的结直肠癌患者将发生肺部转移［5］。目前，各临床因素对结直肠癌肺转移患者的预后产生何种影响还不明确。本研究回顾性分析SEER（Surveillance,Epidemiology，and End Results）数据库2010至2013年初诊发生器官转移的结直肠癌患者的临床资料，分析发生肺转移者的临床特征，并探讨预后相关因素，为临床诊疗结直肠癌肺转移及其预防提供证据支持。

资料与方法

一、资料来源

SEER（Surveillance，Epidemiology, and End Results）数据库全称为美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库，该数据库详细登记记录了美国部分州县1973年以来上百万名患者的发病、治疗、病理及预后等信息［6］。本研究中病例的纳入标准为：（1）病理诊断为结肠癌或直肠癌；（2）诊断年龄≥18岁；（3）确诊年份为2010年至2013年；（4）初诊时明确发生骨、肺、肝、脑等器官转移情况；（5）肿瘤类型、分化程度、临床分期（AJCC 7th edition）及病理资料等信息完整；（6）随访及预后信息完整（随访截止至2013年12月）。排除标准为：（1）多原发癌；（2）一个月内死亡。

二、因素分析

为得出结直肠癌患者发生肺转移的影响因素，对资料中以下临床特征进行分析：诊断年龄、种族、性别、原发部位、组织学分级、Tumor分期（AJCC 7th edition）、Node分 期（AJCC 7th edition） 及CEA（Carcinoembryonic Antigen）。衡量肺转移患者的预后情况时，将原发灶手术、放疗情况、淋巴结清扫等干预信息、神经周围浸润、淋巴结检出数等病理信息以及其他器官转移等因素也进行纳入。

三、统计学分析

应用Excel 2016软件对资料进行整理，通过SPSS 21.0软件及X-tile软件进行统计分析。根据发生肺转移与否，将收集的病例分为肺转移组与非肺转移组。分析影响结直肠癌肺转移发生的临床病理因素，采用卡方检验比较两组各因素的差异是否有统计学意义；对于结果有统计学意义的单个因素，纳入二元逻辑回归模型中进行分析，得到影响肺转移发生的独立危险因素。

预后分析中，OS（overall survival）生存曲线通过Kaplan-Meier法绘制，因素间差异通过Logrank检验计算。对于连续性变量（年龄）的检验，通过X-tile软件获得最佳截断值（Cut-off point）后进行。将单因素分析有意义的变量引入Cox比例风险模型进行多因素分析，得出影响乳腺癌肝转移患者预后的独立因素。相关统计分析中，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、本研究所纳入患者的转移特征

本研究因素分析共纳入结直肠癌肺转移患者4 202例。其中肺转移组有894例（21.3%），非肺转移组有3 308例（78.7%）。患者的具体器官转移情况分布如表1。预后分析中纳入894例患者，其中位随访时间为22个月，随访最短为1个月，最长为47个月。

表1 所纳入患者的转移特征

二、结直肠癌肺转移的影响因素分析

卡方检验结果显示，在肺转移组和非肺转移组中差异有统计学意义的因素包括：种族（χ2=10.555,P=0.005）、性别（χ2=5.106,P=0.024）、原发部位（χ2=26.689,P＜ 0.001）、T分 期（χ2=16.042,P=0.001）及N分期（χ2=6.943,P=0.031）。而诊断年龄、组织学分级及CEA水平对肺转移发生与否差异无统计学意义（表2）。卡方检验中差异有统计学意义的因素被纳入二元逻辑回归模型中进行分析，结果显示，种族、性别、原发部位及N分期分别为肺转移发生的独立影响因素（表3）。

三、结直肠癌肺转移的预后分析

894例结直肠癌肺转移患者的中位生存时间为11个月，1年生存率为65.2%，3年生存率为24.4%。各临床病理因素的单因素生存分析结果显示：诊断年龄（χ2=20.852，P＜0.001；最佳截断值为60岁）、原发部位（χ2=23.206，P＜0.001）、组织学分级（χ2=33.105，P＜0.001）、T分期（χ2=10.467，P=0.016）、N分期（χ2=18.057，P＜0.001）、放疗情况（χ2=11.873，P＜0.003）、CEA（χ2=28.045，P＜ 0.001）、淋巴结检出数（χ2=40.418，P＜0.001）及其他器官转移（χ2=12.262，P＜0.001）对肺转移患者生存情况有显著影响，差异有统计学意义（表4），各生存曲线见图1。而种族、性别、原发灶手术、淋巴结清扫及神经周围浸润等因素与预后无相关性。

表2 结直肠癌肺转移与临床病理因素的关系［例（%）］

表3 结直肠癌肺转移的二元逻辑回归分析结果

将单因素分析有意义的因素引入Cox比例风险模型进行多因素分析。结果显示：诊断年龄（HR：1.631，95%CI：1.344～1.980，P＜0.001）、组织学分级（HR：1.405，95%CI：1.194～1.652，P＜ 0.001）、N分期（HR：1.253，95%CI：1.111～1.414，P＜0.001）、CEA（HR：1.744，95%CI：1.306～2.330，P＜0.001）、淋巴结检出数（HR：1.764，95%CI：1.408～2.208，P＜0.001）及其他器官转移（HR：1.980，95%CI：1.578～2.483，P＜0.001）是结直肠癌肺转移患者预后的独立影响因素（表5）。

表4 结直肠癌肺转移预后的单因素分析结果

续表

图1 结直肠癌肺转移患者各临床病理因素与预后的生存曲线图。1A：诊断年龄；1B：原发部位；1C：组织学分级；1D：T分期；1E：N分期；1F：放疗情况；1G：CEA；1H：淋巴结检出数；1I：其他器官转移

表5 结直肠癌肺转移预后的多元COX分析结果

讨 论

结直肠癌患者最常发生转移的器官是肝，其次是肺，目前针对结直肠癌肝转移已有大量研究，而肺转移正逐渐成为国内外研究热点［7-9］。在本研究中，肺转移的患者占初诊发生器官转移的结直肠癌患者的21.3%，次于发生肝转移者（90.7%），高于骨转移（4.0%）及脑转移者（1.0%）。这一数据与现有报道近似［10-11］。本研究发现种族为影响肺转移发生的独立危险因素，相较于在美国的白种人和黑种人，包括印第安人，亚裔及太平洋岛民在内的其他种族有着较高的肺转移发生率。种族因素已明确为诸多癌症发生转移的危险因素，包括前列腺癌［12］，胃癌［13］等，在结直肠癌中，也有研究表示不同种族中转移性结直肠癌远期存活率有较大差异［14］。然而，目前并无研究报道种族因素对结直肠癌肺转移发生产生明显影响。本研究认为，结果中的肺转移发生率差异可能与不同种族人群的基因差异、社会环境及生活习惯等情况有关。对此，未来应扩展研究范围，纳入其他地区的不同种族的肺转移患者进行统计分析，并且尚需基础科学研究的有效判别。

另外，本研究发现女性结直肠癌患者的肺转移风险显著高于男性患者。这一结论与个别小样本研究结果相悖［15］。近年来，由于易接触粉尘及烹调油烟等易患因素，女性的肺癌发生率持续升高［16］。可推测来源于消化道的肺转移癌也有类似趋势。原发部位也会对肺转移发生的风险产生影响，结果显示直肠癌发生肺转移的概率较结肠癌大。这可能为直肠癌转移途径是经直肠静脉通过椎骨从而流入下腔静脉，较迅速到达肺所致［17］。此外，研究发现随着N分期升高，肺转移的发生概率降低，可能由于有较大范围淋巴结转移者更易出现首发肝转移［18］，而非肺转移所致。

在结直肠癌肺转移的预后分析中，本研究得出患者整体远期生存情况较差，与国内相关报道近似［19-20］，表明国内结直肠癌肺转移的诊疗态势与美国等发达国家同样不甚乐观。研究结果中，诊断年龄较大、组织学分级较高、N分期较高、CEA水平较高、阳性淋巴结检出数较多及伴随其他器官转移者预后较差。年龄作为影响人体状况和治疗耐受的重要因素，对于预后有显著影响。本研究中，通过大样本量数据的分析，得出评价年龄对结直肠癌肺转移预后产生影响的最佳截断值为60岁，这一结论可为临床诊治预防和进一步临床研究提供参考。组织学分级及CEA水平一定程度上代表了肿瘤的分化程度和恶性程度，其两者水平越高，则表明肿瘤分化程度越低；其恶性程度越高，侵袭能力越强，患者预后则越差［19］。而N分期较高、阳性淋巴结检出数较多及伴随其他器官转移等情况往往表明肿瘤临床进展较快，难以控制，导致生存率随之显著降低。另外，原发灶手术情况及放疗情况等因素未对生存率有显著影响。对于结直肠癌患者，规范化的手术治疗及放射治疗等显然是控制肿瘤复发及转移，提高生存率的必要手段［21］。而在本研究结论中，此两种临床干预措施并未对远期生存产生明显有益的影响。这与本研究纳入的患者皆为初诊即发生肺转移者有关。此结果提示，对于极早期发生肺转移的结直肠癌患者，手术及放疗所能产生的生存获益尚需进一步有效评价。

结直肠癌肺转移是极为复杂的病理过程，其中涉及诸多机制和影响因素。本研究仅限于部分相关临床病理因素进行探讨。由于SEER数据库的资料不够全面，本研究对于部分肿瘤标志物，原发灶术式、化疗情况及转移灶治疗等重要临床资料未能详细评价，易导致部分偏倚。本课题组将持续详尽收集资料，日后进行进一步补充和探讨。