伊马替尼治疗胃肠间质瘤并瘢痕疙瘩增生一例

周永建 郑伟军 林国生

伊马替尼应用于一线胃肠道间质瘤治疗，疗效显著，其不良事件包括水肿、皮疹、疲劳、恶心、中性粒细胞减少等，但其促进瘢痕疙瘩增生的案例尚未有报道。本文回顾分析一例胃肠道间质瘤术后服用伊马替尼致瘢痕疙瘩增生的案例，探讨其导致瘢痕疙瘩增生的原因。

一、病例资料

1.病史回顾：患者，女，40岁，以“体检发现肝占位13天”为主诉于2014年3月15日入院。现病史：入院前13天于福州市鼓楼医院体检查全腹彩超示：肝左叶旁实性占位，性质待定。无眼黄、尿黄、皮肤黄，无畏冷、寒战，无腹痛、腹胀等不适。遂于2014年3月11日就诊本院，门诊查上腹部CT平扫示：左上腹肝胃间隙一肿块，大部分密度较低，低于临近软组织密度，小部分呈软组织密度，大部分边界尚清，大小约7.4 cm×5.9 cm×7.0 cm，CT值约10～41 HU。诊断：左上腹肝胃间隙占位性病变，神经源性肿瘤待除外，胃肠间质瘤待除（如图1）。自发病以来，精神、睡眠质量一般，体重无明显变化，大小便正常。既往史无特殊，查体：腹平软，未扪及包块。辅助检查：胃镜：胃底黏液湖清，胃体、胃窦黏膜见散在点片状红斑，胃角黏膜光整，幽门圆形，开闭正常，未予活检；内镜下诊断：慢性浅表性胃炎。既往史：否认“高血压、糖尿病”等遗传病史，否认“肝炎、结核”等传染病史，否认外伤史、手术史、过敏史。

2.入院诊断：左上腹肝胃间隙占位，性质待查。

3.手术记录：患者在全麻下行“腹腔镜下左腹腔肿物切除术”，术中见：无腹水，盆腔、大网膜无明显结节，肝脏形态大小正常，肝脏质软，未见结节及肿物隆起。肝胃间隙内见一隆起性肿物，质硬，活动度尚可，包膜清楚，大小约7 cm×6 cm×6 cm，表面与胃壁及大网膜粘连，关系密切。探查结果考虑：（肝胃间隙）胃肠间质瘤（gastric intestinal stroma of tumor，GIST）。手术顺利。

图1 示左上腹肝胃间隙一肿块，大部分密度较低，低于临近软组织密度，小部分呈软组织密度，大部分边界尚清，大小约7.4 cm×5.9 cm×7.0 cm，CT值约10～41 HU。诊断：左上腹肝胃间隙占位性病变，神经源性肿瘤待排除，胃肠间质瘤待排除。1A：腹部CT平扫横断面图；1B：腹部CT平扫冠状图

4.术后病理：大体标本（左上腹腔肿物）呈灰黄色，大小约13 cm×10 cm×1.2 cm，局部可见囊壁样结构，大小7 cm×4.5 cm，壁厚0.2 cm～0.3 cm，囊内壁局部稍粗糙，呈灰白、灰黄色，其余组织切面呈胶冻样，灰黄、灰褐色，质中。肿块侵及部分胃壁。镜下病理检查：切缘干净，核分裂数5/50 HPF，混合细胞型，有肿瘤性坏死，肿瘤细胞显著异型，与胃浆膜层粘连，免疫组化：CK（pan）（＋＋），Vimentiin（＋＋＋），CD34（＋＋＋），S100（-），DOG1（＋＋），CD117（＋＋＋），Actin（SM）（-），Desmin（-），h-caldesmon（＋＋＋），ALKp80（-），Ki-67（10%＋）。突变基因检测：C-kit基因11号外显子Exon-11错义突变，C-kit基因9、13、17号外显子未见突变。PDGFR基因12、18号外显子未见突变。

5.出院诊断：肝胃间隙GIST（高度危险型）。术后3周始持续服用甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate，IM）400 mg/天，服用过程中，无恶心、呕吐、发热、皮疹等不良反应。服用IM 6个月后，出现右大腿内侧疤痕疙瘩增生，大小约2 cm×6 cm，高于皮肤表面，灰褐色，质韧，可推动（如图2），伴瘙痒，无痛疼、发热、皮肤瘀斑等。停用IM后，疤痕自动缓解、缩小，恢复口服IM后，疤痕又呈进行性增生。查免疫指标示：IgG 7.38 g/L，IgM 0.74 g/L，IgA 1.86 g/L，补体C3 0.77 g/L，补体C4 0.16 g/L。就诊本院皮肤科：（1）肝胃间隙GIST术后；（2）右大腿皮肤瘢痕疙瘩，予“疤痕灵”等外用药治疗无明显好转。现在仍服用IM，右大腿皮肤疙瘩在随访观察中。

图2 右大腿内侧皮肤瘢痕疙瘩

二、讨论

GIST是一类胃肠道常见的来源于间叶组织的肿瘤。1983年由Mazur等［1］首次提出，GIST起源于胃肠道Cajal细胞，以KIT或PDGFRA基因突变为主要发病机理。甲磺酸伊马替尼是选择性酪氨酸激酶抑制剂，可通过与三磷酸腺苷的结合位点结合而抑制或阻止磷酸基团向蛋白质底物的转换，从而阻断酪氨酸残基的磷酸化，使其下游的效应分子信号转导无从激活，从而使细胞增殖受抑制或诱导细胞凋亡，是治疗GIST的一线药物。

瘢痕疙瘩是人体皮肤创伤后异常修复的结果，真皮部位以成纤维细胞为主的细胞过度增殖，合成大量胶原、纤维连接蛋白及糖蛋白，细胞外基质的合成与降解失去平衡，造成瘢痕形成异常。其形成机制十分复杂，目前认为与人种肤色、基因调控、细胞因子、免疫因素等相关［2］。瘢痕疙瘩中的免疫细胞（淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞等）的异常相互作用，是瘢痕疙瘩一个重要的发病机制。研究表明，瘢痕组织中的胶原纤维周围有大量免疫反应细胞（如郎格罕氏细胞、肥大细胞、巨噬细胞、淋巴细胞）浸润和免疫球蛋白沉积，提示疤痕疙瘩增生可能与免疫增强密切相关［3-4］。

甲磺酸伊马替尼具有强大的免疫调节作用，文献表明其可直接或间接改变免疫细胞的免疫学特性。然而，伊马替尼对免疫系统的调节作用还存在很大争议：有学者认为伊马替尼是一种免疫活化剂［5-6］，但也有学者认为伊马替尼是一种免疫抑制剂［7-9］。

Tan等［10］报道，在动物模型中，伊马替尼的使用可增加CD8＋细胞的活化、增殖与Treg细胞的凋亡，但与CD4＋T细胞介导的免疫过程无关。而闫贵春等［11］对瘢痕患者的免疫功能状态研究发现，CD8＋T淋巴介导的细胞免疫功能异常增高以及由于CD4＋T淋巴细胞比例降低所造成的体液免疫功能降低在瘢痕的形成过程中可能发挥重要作用，表明伊马替尼可通过增强机体CD8＋T细胞免疫功能从而促进瘢痕疙瘩增殖。

然而，在瘢痕疙瘩形成过程中，转化生长因子β（TGF-β）、血小板衍化生长因子受体（PDGFa）、SCF/c-KIT调剂通路上调可促进疤痕疙瘩增殖，IFN-γ是负性调控因子，能抑制病理性瘢痕FB增殖［12-13］。甲磺酸伊马替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，可选择性作用c-KIT抑制TGF-β、PDGFa与酪氨酸激酶共同下游信号通路，如PI-3K/AKT、MEK/MAPK通路，从而抑制成纤维细胞增殖，Delahaye等［14］发现伊马替尼可刺激NK细胞分泌IFN-γ。因此，伊马替尼可抑制成纤维细胞增殖和细胞外基质形成，抑制瘢痕疙瘩增殖。

伊马替尼治疗胃肠道GIST对机体免疫功能影响尚有争议，本病例服用甲磺酸伊马替尼治疗后出现瘢痕疙瘩增生，可能是由于服药后CD8＋T细胞介导的免疫增强导致瘢痕疙瘩增殖。然而，伊马替尼也可能通过抑制TGF-β、PDGFa信号通路，上调IFN-γ抑制瘢痕疙瘩增殖。对于服用甲磺酸伊马替尼后导致该患者瘢痕疙瘩增殖的原因还需进一步分析。本病例报道提示IM对GIST患者的免疫系统可能会产生重大影响，这有助于对目前最热门的PD-1等免疫治疗提供思路。