胃肠道外间质瘤预后因素分析

郑国良 郑志超 赵岩

胃肠间质瘤是独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，起源于胃肠道Cajal间质细胞（intestinal cells of Cajal，ICC）或具有ICC分化倾向的多潜能干细胞的肿瘤。约占全部消化道恶性肿瘤的1%［1］。近年来，国内外陆续报道了表达CD117的来源于网膜和肠系膜的原发性肿瘤，命名为胃肠道外间质瘤（extragastrointestinal stromal tumor，EGIST），发病率仅为胃肠道间质瘤的1.5%～6.0%［2-3］，其组织形态、免疫表型等与胃肠道间质瘤（GIST）相似，且与GIST具有相似的突变位点和突变频率，但起源于腹腔或腹膜后腔的软组织，与肠壁或内脏浆膜面无关。EGIST常发生在系膜、网膜、腹膜、纵隔和胰腺等［4］，大多数被认为是恶性的，但由于其在临床上较为罕见，现有的文献多为个案报道，对EGIST的发病率、预后和遗传背景尚缺少大样本的系统研究［5-6］。本研究通过对辽宁省肿瘤医院2008年1月至2017年5月间收治的47例胃肠道外间质瘤患者的临床及随访资料进行回顾性分析，探讨胃肠道外间质瘤的临床特征、手术治疗及影响其预后的因素。

资料与方法

一、一般资料

EGIST患者男性25例（53.2%），女性22例（46.8%），年龄26～82岁，平均年龄为（56.32±12.28）岁。肿瘤直径4.5～36.0 cm，平均直径为（13.44±6.61）cm，其中直径≥10 cm者32例（68.1%）。肿瘤发生部位：系膜17例（36.2%），腹膜后16例（34%），网膜11例（23.4%），盆腔3例（6.4%）。同时纳入本中心254例GIST患者资料进行对比。

二、临床特征

首发症状包括腹部包块13例（27.7%），体检发现12例（25.5%），腹胀8例（17%），腹痛7例（14.9%），腹部不适4例（8.5%），大便性状改变3例（6.4%）。

三、治疗方法

本组47例患者均行手术治疗，且术前未发现远处转移。肿瘤获得完整切除（R0）25例（53.2%），非R0切除22例（46.8%）。淋巴结清扫11例，均未发现淋巴结转移。术后接受甲磺酸伊马替尼（400 mg/d，瑞士诺华制药公司）至少1年者共26例，剩余21例未行术后靶向治疗（因经济等原因者15例，无法耐受副反应而中断服药者6例）。

四、随访

所有病例通过电话和门诊进行随访，主要观察：总生存率（OS），末次随访日期为2018年3月15日。生存时间定义为自手术治疗之日至末次随访日或死亡日的时长。

五、统计学分析

采用SPSS19.0进行统计学分析，计数资料用卡方检验，应用Kaplan-Meier曲线计算生存率，影响生存率采用Log rank检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、术后病理结果

本研究对47例EGISTs的临床病理的因素如年龄、性别、肿瘤大小、组织学类型、核分裂像、CD117表达、CD34表达、Dog-1表达、是否坏死、改良NIH危险度分级与我们中心的254例胃肠间质瘤对比（表1）。结果表明，两组在年龄（χ2=6.394，P＜0.011），肿瘤大小（χ2=60.941，P＜0.001），组织学类型（χ2=30.081，P＜0.001），CD117表达（χ2=52.99，P＜0.001），CD34表达（χ2=37.21，P＜0.001）和Dog-1表达（χ2=24.57，P＜0.001），是否坏死（χ2=10.38，P=0.006），改良NIH危险度分级（χ2=56.12，P＜0.001）之间差异有统计学意义。

二、生存分析

总体预后，本组病例术后随访时间10～136个月，中位随访时间38个月，全组患者1、2、3年生存率分别为84.6%、78.3%、63.4%（如图1）。患者因EGIST进展死亡16例（34%），失访者2例。25例接受R0切除的患者术后复发或转移4例（1.6%），其中2例为腹腔多发转移灶，1例小肠单发转移灶，1例肝转移。

三、预后因素分析

本组47例EGIST患者R0切除患者的生存率明显高于非R0切除患者（χ2=5.104，P=0.024）。（如图2）。其中，25例R0切除的患者显示不同核分裂像（如图3）、不同肿瘤直径大小（如图4）、是否伴坏死（如图5）与预后未体现统计学意义（χ2=2.067，P=0.151；χ2=1.355，P=0.244；χ2=0.912，P=0.34）。

表1 EGIST和GIST的临床病理参数比较（例）

图1 EGIST患者的总生存曲线

图2 EGIST患者肿瘤是否R0切除的生存曲线。

讨 论

胃肠道间质瘤可以发生在消化道的任意部位，从食管到结直肠，约有60%的胃肠道间质瘤发生于胃，约30%发生于小肠，约5%发生于结直肠和食道，仅有5%发生在胃肠道外的网膜、肠系膜、盆腔等部位［4］。本组EGIST共47例，占同时期辽宁省肿瘤医院收治GIST的6.7%，所占比例略高于文献报道。胃肠道外间质瘤的发病无明显性别倾向，与胃间质瘤相似，男性与女性比为1.13:1。发病年龄与胃间质瘤相比明显小，59岁以下的患者占61.7%，中位年龄为56.3岁。胃肠道间质瘤的临床症状及体征没有特异性，而本组EGIST的临床症状以腹部包块、体检、腹胀、腹痛等为主，几乎没有恶心、呕吐或消化道出血等消化道症状。Steigen等［7］研究认为，不同部位的胃肠道间质瘤其临床表现不同，就诊时症状不是影响预后的独立因素。本组病例将47例EGIST按照部位分为系膜17例，腹膜后16例，网膜11例，盆腔3例。

图3 R0切除的EGIST患者肿瘤不同核分裂象的生存曲线。注：χ2=2.067，P=0.151

图4 R0切除的EGIST患者肿瘤不同大小的生存曲线。注：χ2=1.355，P=0.244

外科手术切除是无复发转移EGIST的标准治疗，而将肿瘤完整切除是治疗的关键，手术目标尽量达到R0切除，这也是肿瘤治疗的普遍性共识。EGIST患者就诊时肿瘤较大，常广泛侵犯腹腔内邻近组织器官，甚至部分患者已有腹腔种植结节，此时很难达到R0切除。我们将二者进行了对比发现，R0切除较非R0切除的患者生存率显著提高。

图5 R0切除的EGIST患者肿瘤有无坏死的生存曲线。注：χ2=0.912，P=0.34

胃肠道间质瘤可发生于黏膜下、肌层或浆膜下［8］，以发生于外部肌层向腔外生长从而表现为腔外型者多见。腹腔的空间很大［9］，因此发生于这些部位的EGIST患者，症状隐匿，不易诊断，首次就诊时肿瘤体积往往较大。当肿瘤体积较大时，由于肿瘤供血不足就表现为肿瘤内部的囊变和坏死。本组R0切除的25例患者中出现囊性坏死的患者有14例，占56%，比例明显高于同期我中心胃GIST（P=0.006）。生存分析显示，肿瘤未出现囊性出血坏死的患者预后尽管优于肿瘤出血坏死的患者，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

在肿瘤大小方面，大于10 cm的EGIST明显多于胃GIST，可能因为EGIST发生的部位有足够的空间供肿瘤生长，所以肿瘤经过很长一段时间后才出现临床表现，诊断时多数肿瘤直径通常大于10 cm，从而也导致危险度分级明显高于胃GIST。而在25例R0切除的EGIST患者中，不同肿瘤大小与生存时间差异无统计学意义（P＞0.05）。

由于胃肠道外间质瘤病例数少，目前现有的数据不能对EGIST患者的预后和生存作出明确判断，但比较公认的是：核分裂像可以作为预测预后的因素。核分裂像越高或肿瘤坏死提示预后不良。本组研究结果虽未体现统计学差异（P＞0.05），但也体现了这种趋势。

虽然EGIST发病率较低，对于其生物学特性及治疗尚缺乏大样本证实，我们认为在评估EGIST预后时需结合是否R0切除、肿瘤大小、核分裂像、肿瘤有无出血坏死等因素进行综合考虑。