温经活血外用药穴位贴敷联合关节腔内注射玻璃酸钠治疗膝骨关节炎的临床疗效及血清IL-4和sIL-4R的介导作用

王春波，王 丹，曹名卓，蒋学斯，刘海云

(辽宁中医药大学附属医院，沈阳 110032)

膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)是骨科常见疾病，好发于中老年人，以骨关节病变为主。KOA病理改变主要以膝关节软骨进行性破坏和变性为特征，并逐渐形成骨赘,导致膝关节功能障碍,症状表现以膝关节红肿热痛、屈伸困难及僵硬、功能受限为主。KOA患者往往以膝关节疼痛为主诉就诊，在治疗上,西医以膝关节腔内注射玻璃酸钠注射液治疗为主[1],中医则以针灸、贴敷、推拿为主要治疗方式。关节腔内注射玻璃酸钠在远期观察来看，可以改善症状,但远期治疗效果并不突出，治疗初期存在止痛效果差等弊端[2]。中药外治法如温经活血外用药穴位贴敷治疗，对膝骨关节炎的预防治疗具有独特优势，可以很好地防止疾病的进一步发展。本研究通过温经活血外用药穴位贴敷治疗膝骨关节炎来观察疾病的治疗效果、症状改善、血清学指标等方面情况，探究温经活血外用药穴位贴敷治疗膝骨关节炎的机制，评价IL-4、sIL-4R的临床意义，现将其临床观察结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采用随机对照方法收集于2015年3月至2017年8月期间在本院骨科治疗的膝骨关节炎患者200例，其中本研究纳入病例100例，并将所有患者按照随机数字表法分为对照组和观察组。其中对照组50例，年龄51～75(62.36±9.22)岁，病程6～16年，平均病程(11.3±2.5)年；观察组50例，年龄50～74(64.28±5.25)岁，病程8～15年，平均病程(9.6±2.6)年。各组病程、年龄、性别组间比较差异无统计学意义 (P>0.05)，具有可比性。

1.2 西医诊断及纳入标准

参照中华医学会骨科学分会制定的《骨关节炎诊治指南(2007版)》中诊断标准[3]：①1个月内膝关节疼痛反复发作;②X线示关节骨赘形、间隙变窄,关节软骨硬化;③关节液清晰,白细胞计数<2000/mL;④年龄≥40岁;⑤晨僵时间≤30 min;⑥骨擦音(+)。具备①②或①③⑤或①④⑤⑥可诊断为膝骨关节炎。

1.3 排除标准

患有心、脑、肾、肝等系统原发性疾病；精神异常不能配合治疗者；患者正在接受其他临床研究；已知酗酒或吸毒；妊娠或哺乳期妇女；对中药过敏者。

1.4 剔除和脱落标准

剔除标准：误诊或误纳的患者；无检测记录患者；服用影响实验有效性和安全性评估药物的患者。脱落标准：所有填写知情同意书并进入试验观察后退出试验，未完成试验的患者均为脱落病例。

1.5 方法

1.5.1 治疗方法 对照组采用膝关节腔内注射玻璃酸钠治疗，观察组在对照组治疗基础上采用温经活血外用药穴位贴敷疗法，比较2组治疗前后疗效改善情况、治疗前后Lysholm 膝关节评分改善情况、血清生化学指标水平变化来评价穴位贴敷治疗的效果。西医治疗：穴位注射区域常规消毒,在髌骨外膝眼中注射2 mL玻璃酸钠注射液,每周1次,4周为1个疗程。中医贴敷治疗药物组成：延胡索15 g，香附15 g，炮姜15 g，白芥子10 g，甘遂2 g，当归12 g，川芎12 g，桃仁15 g，红花15 g，白生附子10 g，生南星10 g，肉桂1 g，赤芍15 g。将以上中药调匀磨粉，并用姜汁调匀放入准备好的胶贴内备用。选穴：患侧膝关节内外膝眼、阳陵泉、阿是穴。操作：取合适体位清洁贴敷穴位，根据取穴用备好的药贴贴敷，贴敷时间6 h，每日1 次，每周6次，4周为1个疗程。

1.5.2 标本采集及检测方法 标本采集方法：所有研究对象于清晨空腹(禁食10 h以上)采肘静脉血4 ml置于普通试管中，自然凝固2 h，以3000 r/min离心12 min后分离血清，低温(-70 ℃)冷冻保存，集中检测。血样标本贮存时间最长不超过2个月。本研究血清IL-4、sIL-4R检测采用双抗夹心酶联免疫吸附(ELISA)法，试剂盒由上海朗顿生物科技有限公司提供。

1.6 疗效判定标准

采用Lysholm[4]膝关节功能评分判定并对病变患处膝关节进行评分，疗效标准分为明显有效、有效和无效。以(显效+有效)/总患者×100%计算有效率。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 临床总有效率

表1显示，治疗后观察组临床总有效率为(80%)，对照组临床总有效率为(52%)，观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组治疗后临床总有效率比较[例(%)]

注:与对照组比较:*P<0.05

2.2 Lysholm膝关节功能评分

表2显示，2组患者经治疗后膝关节功能均得到改善，组内组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，观察组疼痛、下蹲、跛行症状评分升高更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组治疗前后Lysholm膝关节功能评分比较分)

注：与治疗前组内比较：*P<0.05；与对照组组间比较：#P<0.05

2.3 血清白介素4(IL-4)、人可溶性IL-4受体(sIL-4R)水平

表3显示，对照组和观察组IL-4、sIL-4R经过治疗后指标水平均下降，2组组内比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后观察组与对照组组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 血清IL-4、sIL-4R水平与Lysholm 膝关节评分相关性分析

表4显示，2组患者血清IL-4水平与Lysholm 膝关节评分呈负相关(r=-0.231，P<0.05)；血清sIL-4R水平与Lysholm 膝关节评分呈负相关(r=-0.302，P<0.05)。

表3 2组患者治疗前后血清中IL-4、sIL-4R比较

注：治疗前组内比较：*P<0.05；治疗后与对照组比较：#P<0.05

表4 血清IL-4、sIL-4R水平与Lysholm 膝关节评分相关性分析

3 讨论

膝骨关节炎属于中医“痹症”，中老年人发病率较高，病情的轻重与年龄增长呈正相关，患者生活受到严重影响。痹症病机是肝肾不足日久导致气血乏源、筋脉失去濡养，外感风寒湿邪与外伤劳损后而致经脉气血瘀滞不通则痛。目前西医治疗KOA有效措施匮乏，中医穴位贴敷能够明显缓解膝关节疼痛并恢复关节功能[5]。本研究主要是基于中医理论，采用温经活血中药外用进行穴位贴敷治疗，一方面能够提高临床疗效，一方面能够防止膝骨关节炎进一步发展[6]。

研究结果显示了温经活血中药外用进行穴位贴敷治疗膝骨关节炎的有效性。从中医角度分析，穴位贴敷通过药物透入作用,配合红花、肉桂、川芎等温经活血药局部贴敷,能够改善周围血液循环,调节经脉气血循行,起到温通经脉、缓急止痛的作用。通过调节人体阴阳平衡来预防及减缓膝骨关节炎的进程，治疗机制可能为其参与并降低IL-4、sIL-4R介导的促炎症反应作用，阻断炎性因子的大量释放，改善血管内环境，起到减轻炎症反应进展程度的目的。临床研究发现，细胞因子在骨关节炎的发生发展中起重要作用[7]。血清IL-4和sIL-4R在膝骨关节炎发展过程中扮演重要角色，能够反映病情进展速度和疾病严重程度及治疗效果[8-9]，因此可以通过IL-4、sIL-4R的水平变化来评估膝骨关节炎患者的病变严重程度。KOA的发病过程中，细胞因子对软骨组织代谢及骨细胞凋亡产生重要影响。IL-1可诱导软骨组织细胞合成表达基质金属蛋白酶，对软骨起到保护作用，而IL-4的大量表达可抑制IL-1的诱导作用，IL-4还可参与软骨细胞应力信号传导，通过这一途径调节软骨细胞的结构与功能。同时IL-4可以识别细胞膜上的sIL-4R，sIL-4R浓度较高会导致IL-4的生化效应降低。同时IL-4、sIL-4R能趋化和活化体内炎性细胞的活动，进一步促进加剧炎症反应导致膝骨关节炎的进程发展与恶化[10-11]。

关节处的关节软骨由于磨损与碎裂会引起膝关节炎相关的症状，软骨基质的主要成分为玻璃酸钠，同时也是构成关节滑液的有效成分，可减少组织间的摩擦，起润滑关节腔的作用，并提高弹性缓冲关节软骨受到应力损伤，维持正常生理功能。向关节腔内注入高黏弹性、高浓度、高分子玻璃酸钠，可显著改善滑液组织内的炎症反应，提升关节腔内玻璃酸钠的含量，增强润滑功能，提高关节液黏稠性，对关节软骨的愈合与再生、保护关节软骨有促进作用，能够提高关节活动度，缓解疼痛。

温经活血外用药穴位贴敷联合膝关节腔内注射玻璃酸钠治疗具有缓解关节韧带、肌肉紧张、祛风除湿、通络活血等作用，可降低骨内压力，减轻静脉瘀滞，改善局部组织血液循环，减轻肿胀与疼痛，有助于关节积液的吸收，从而恢复关节功能，对缩短疗程、快速改善症状具有重要临床意义。

综上所述，温经活血外用药穴位贴敷联合膝关节腔内注射玻璃酸钠能显著改善症状，提高膝骨关节炎的临床疗效与预后；IL-4和sIL-4R可以用来预测膝骨关节炎患者患病的严重程度及预后，还可以根据检测结果对治疗效果进行评价，并作为评估膝骨关节炎病情严重程度的重要生化指标。