基于“血-脉-心-神”一体观探讨方证对应模式干预稳定型心绞痛疗效的生物学基础❋

周 欢，张军平，韩辉茹，杨 健，曹彦玲，高海宏，华改青，王 彬

(1.南开大学附属医院，天津 300222；2.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381； 3.天津中医药大学，天津 300193)

冠脉狭窄与缺血性心脏病并非简单的因果关系，基于血液成分和管腔狭窄的强化治疗策略未能从根本上治愈心肌缺血和减少不良心血管事件发生。于是，有学者提出了多元整体的“心肌-太阳系”发病学说，强调心肌自身在缺血发生中的主体地位，淡化了多年来对于冠脉狭窄的过分关注，从内皮功能、血管痉挛、血小板聚集、微循环障碍等多角度阐释病机的复杂性[1]。从中医整体观出发，张军平团队首次提出以“血-脉-心-神”一体观来看待缺血性心脏病，认为缺血是关乎血(血液成分、血流变等)、脉(管壁斑块、舒缩功能、微血管密度等)、心(心肌数量、缺氧耐受度)、神(神经-内分泌激活)多维度的复杂事件，着重提升了心之本体和司心之神在机体血-脉失稳态中的反馈调节作用。着眼疾病全局，“血、脉、心、神”失稳兼具时空整体特点，空间上，疾病纵向发展的每个截面都是四者关联共病的结果；时间上，不同病期，各自的失衡对证候形成所占的权重不同，有先后主次之分。因此，探讨不同病期“血、脉、心、神”关联失衡的具体生物学基础和各自对症状的贡献度大小，有助于临床更直观地理解和运用该理论。本研究拟以“血-脉-心-神”一体观为理论支撑，以方证对应干预稳定型心绞痛为研究载体，以太阳系学说为切入点，借鉴团队前期随机对照临床试验结果[2]，在明确中医药有效的基础上，进行多组多时点疗效自身前后对照，以期阐释方证对应模式干预稳定型心绞痛疗效的生物学内涵，并试图揭示针对该病全局的分期论治特征。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

西医诊断标准参照2007年中华医学会心血管学分会发布的《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》[3]进行诊断。中医辨证分型标准参照2002年《中药新药临床研究指导原则》[4]冠心病心绞痛相关内容制定，结合专家经验总结为肾气不足证：胸痛胸闷，心悸气短，神疲乏力，头晕耳鸣，腹胀纳差，腰膝酸软，舌淡，苔白或白腻，脉沉细；阴虚毒瘀证：胸痛频繁，心悸汗出，口干口苦，烦热，大便秘结，舌红，苔黄或苔少，脉弦滑或滑数。具有胸痛、胸闷主症之一，其他症状具有2项及以上并有舌脉支持者，方可诊断。

1.2 纳入标准

符合西医及中医证候诊断标准；冠脉造影或CTA显示至少一支主要冠状动脉或其主要分支的内径狭窄≥50%；签署知情同意书。

1.3 排除标准

急诊/择期PCI术后1个月以内；严重感染、肿瘤、自身免疫病、严重心律失常者；合并肝、肾、神经系统等严重原发性疾病者；中重度抑郁或智力障碍；妊娠或哺乳期妇女。

1.4 临床资料

选取2014年5月至2016年4月天津中医药大学第一附属医院门诊患者，其中肾气不足证35例，阴虚毒瘀证42例。疗程结束时，2组共脱落9例，脱落原因涉及旅居外地、自行更改方案等。

1.5 治疗方案

各组均参照2002年ACC/AHA修订的《慢性稳定型心绞痛诊疗指南》[5]接受必要的西药治疗，给予硝酸酯类、β受体阻滞剂、他汀、阿司匹林等；PCI术后双联抗血小板疗程1～1.5年；合理降压、降糖及改变生活方式。同时，各组在方证对应理论指导下，分别加载益肾健脾、滋阴解毒活血基础方治疗。益肾健脾基础方：桑寄生15 g，牛膝20 g，山萸肉20 g，熟地黄30 g，生薏苡仁30 g，厚朴6 g白豆蔻20 g，鹿角霜10 g，黄精30 g；滋阴解毒活血基础方：柴胡6 g，白芍30 g，桂枝6 g，黄连20 g，檀香6 g，三七3 g(冲)，玄参30 g，连翘30 g，葛根20 g，僵蚕10 g，蝉蜕6 g，姜黄20 g，每日1剂，150 ml，每日2次，方药由天津中医药大学第一附属医院提供，煎服方法按照拟定的煎服须知内容执行，疗程8周。

1.6 观察指标及方法

对符合标准的患者于0、4、8周分别进行中医症状及舌脉、心绞痛积分、生存质量量表评分记录，并抽取静脉血，采用酶联免疫吸附法测定血清内皮功能、炎症等指标。试剂盒由天津科瑞杰生物科技有限公司提供。

1.7 疗效判定标准

中医证候疗效、心绞痛疗效判定标准均参照2002年《中药新药临床研究指导原则》[4]标准制定执行。

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 中医证候疗效及心绞痛疗效

中医证候积分和心绞痛积分不符合正态分布，采用非参数检验进行分析。结果显示，中医证候积分：与0周比较，4周时2组积分均呈显著下降(P<0.05)；8周与4周时比较，益肾健脾组下降无统计学意义(P>0.05)，滋阴解毒组呈显著下降(P<0.01)；8周末2组证候积分较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)；心绞痛积分：与0周比较，4周时2组心绞痛积分均呈显著下降(P<0.05)；8周与4周时比较，各组心绞痛积分变化比较差异无统计学意义(P>0.05)；8周末2组心绞痛积分较治疗前下降均有统计学意义(P<0.05)。

表1 中医总证候积分及心绞痛积分治疗前后比较P50(P25，P75)

注：与本组治疗前比较:△P<0.05；与本组治疗后4周比较:▲P<0.05

2.2 生活质量评价

对西雅图量表各维度积分进行正态性分析，结果符合正态采用两样本配对t检验，结果显示与0周比较，4周时各组在躯体活动受限、心绞痛稳定程度、心绞痛发作情况、治疗满意度和疾病认知度等各维度均呈显著上升(P<0.05)；8周与4周时比较，益肾健脾组躯体活动受限和治疗满意度积分仍呈显著上升(P<0.05)；滋阴解毒组躯体活动受限、心绞痛稳定程度、治疗满意度和疾病认知度呈显著上升(P<0.05)；8周末，益肾健脾组和滋阴解毒组各维度积分较治疗前均呈显著上升(P<0.05)。

表2 西雅图量表各维度积分治疗前后比较

注：与本组治疗前比较:△P<0.05；与本组治疗后4周比较:▲P<0.05

2.3 生物学指标

2.3.1 内皮功能指标 对各组治疗前后血清内皮功能指标进行分析，结果显示与0周比较，4周时益肾健脾组Arg显著上升(P<0.05)，ADMA和ET-1变化比较差异无统计学意义(P>0.05)，滋阴解毒组ADMA和ET-1显著下降(P<0.01)；8周与4周时比较，益肾健脾组各指标差异有统计学意义(P<0.05)，滋阴解毒组ADMA下降差异有统计学意义(P<0.01)，Arg、ET-1变化差异无统计学意义(P>0.05)；8周末2组各内皮功能指标较治疗前均差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 血清内皮功能指标治疗前后比较

注：与本组治疗前比较:△P<0.05；与本组治疗后4周比较:▲P<0.05

2.3.2 炎症因子指标 对各组治疗前后炎症因子指标进行分析，结果显示与0周比较，4周时，益肾健脾组和滋阴解毒组各炎症指标均显著下降(P<0.05)；8周与4周时比较，益肾健脾组各指标差异无统计学意义(P>0.05)；滋阴解毒组IL-1β和TNF-а比较，差异有统计学意义(P<0.05)；8周末，2组各炎症指标较治疗前均呈显著下降(P<0.05)。

表4 血清炎症因子指标治疗前后比较

注：与本组治疗前比较:△P<0.05；与本组治疗后4周比较:▲P<0.05

2.3.3 凝血及血管新生、心肌保护相关指标 对各组治疗前后凝血及血管新生指标进行分析，结果显示，凝血指标与0周比较，4周时2组TXB2、β-TG均呈显著下降(P<0.05)；8周与4周时比较，益肾健脾组各指标差异有统计学意义(P<0.05)；滋阴解毒组各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；8周末，2组凝血指标较治疗前差异有统计学意义(P<0.05)；血管新生及心肌保护指标与0周比较，4周时益肾健脾组SDF-1显著上升(P<0.05)，CXCR4变化比较差异无统计学意义；滋阴解毒组各指标变化比较差异无统计学意义(P>0.05)；8周与4周时比较，2组SDF-1上升，差异有统计学意义(P<0.05)；8周末，2组SDF-1较治疗前均呈显著上升(P<0.05)，CXCR4变化比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 心绞痛积分改善与血清指标变化的多元逐步回归分析

上述各组血清指标的疗效前后对比结果佐证了方证对应疗效的多面性，分别从炎症状态/血小板活化(血)、内皮功能/血管新生/斑块易损(脉)和心肌保护(心)等机制中得以体现。但由此得出的结论仅为趋势性探讨，说明疗效是血、脉、心失衡共同改善的结果，对每个环节在各组不同时段证候改善中所占的权重仍没有系统的认识。故引入多元回归分析，进一步探讨并间接反映血、脉、心状态的各血清指标(Arg、ADMA、ET-1；IL-β、LP-PLA2、TNF-а；TXB2、β-TG；SDF-1、CXCR4)对各组不同时段主症(胸痛积分)改善的贡献度大小，以明确方证对应各期更确切的靶位。

表5 凝血及血管新生相关指标治疗前后比较

注：与本组治疗前比较:△P<0.05；与本组治疗后4周比较:▲P<0.05

2.4.1 益肾健脾组各时期胸痛积分与血清指标的回归分析 (1)4周时采用Stepwise法，当进入水准0.05、剔除水准β=0.10时选入变量为IL-1β，复相关系数R=0.816，决定系数R2=0.666，IL-1β的偏回归系数t检验(P<0.001)，差异有统计学意义，得到回归方程为：y=-7.354+0.306×IL-1β，表明该组此期胸痛积分与IL-1β呈正相关，积分改善主要受血清IL-1β水平的影响。

表6 益肾健脾组4周时胸痛积分与血清指标回归分析

(2)8周时方法同上，选入变量为Arg，复相关系数R=0.683，决定系数R2=0.467。Arg偏回归系数t检验(P<0.05)，差异有统计学意义，得到回归方程为：y=26.638-0.691×Arg，表明此期胸痛积分与Arg呈负相关，积分改善主要与Arg上调有关。

表7 益肾健脾组8周时胸痛积分与血清指标回归分析

2.4.2 滋阴解毒组各时期胸痛积分与血清指标变化的逐步回归分析 (1)4周时方法同上，选入变量为ADMA和IL-1β，复相关系数R=0.879，决定系数R2=0.773。变量ADMA、IL-1β的偏回归系数t检验(P<0.05)，差异有统计学意义，得到回归方程为：y=-7.593+ 0.025×ADMA +0.272×IL-1β，表明该组此期胸痛积分与ADMA、IL-1β均呈正相关，其症状改善主要归因于血清ADMA、IL-1β的降低。

表8 滋阴解毒组4周时胸痛积分与血清指标回归分析

(2)8周时方法同上，选入变量为SDF-1，复相关系数R=0.876，决定系数R2=0.768。变量SDF-1的偏回归系数t检验(P<0.05)，差异有统计学意义，得到回归方程为：y=6.824-0.984×SDF-1，表明此期胸痛积分与SDF-1呈负相关，积分改善主要与血清SDF-1升高有关。

表9 滋阴解毒组8周时胸痛积分与血清指标回归分析

3 讨论

“血-脉-心-神”一体观是张军平团队基于目前冠心病认识上的诸多割裂现象而提出的一个全面贯彻中医整体思维的新观点，认为血、脉、心、神关联并病是缺血性心脏病的主要特征。整个病程以血、脉失和为直观表现，以心体失养、神不安位为最终归宿。该观点弥补了脉络学说中脏与象分离、形与神分离，着重提升了心之本体和司心之神在血-脉失稳态中的大局性调控作用。同时，强调四者失和并非绝对的顺序发生，每个时期各自的失序状态对证候形成亦占有不均等的权重，呈现一定的时间序贯特点，疾病早中期血失清宁、脉失畅达是“血-脉-心-神”失稳的直观表现，心、神之变隐匿存在并贯穿始终；疾病的中后期，心体因长期慢性失养已发生了不可逆改变，此时虽通过药物或血运重建解除血脉失和的大部分问题，但心体自身的适应性改变、微循环障碍可长期存在，直接导致与血管解剖学狭窄不符的顽固性心绞痛的发生，治疗重点在兼顾血脉的同时，需拓展到心之体和神之守方面，育心、调神可能是此期诱导疾病长期缓解的重点，使心脉诸器、神之靶位弛张有序，则血亦能如水之流，不生瘀滞、不酿毒邪。

本研究是对“血-脉-心-神”一体观客观生物学基础及其在疾病过程中时间序贯特点所进行的临床验证。以方证对应为干预原则，选取临床常见虚实两证为研究载体，进行多时点疗效自身前后对照，证实各组各时期证候疗效、疾病疗效的获得均与内皮功能、炎症、血小板活化和心肌保护等多角度相关，进而提供了方证对应“血(炎症状态/凝血)-脉(内皮功能/血管新生)-心”(心肌预适应保护)同调的客观生物学依据。同时通过对各组0周、4周、8周的疗效趋势分析，并结合胸痛主症与血清指标的多元回归分析，可大致得出如下趋势：早期(0～4周)疗效均主要归功于IL-1β、ADMA等血液和血管致损因子的显著下调，重在宁血、畅脉以尽快改善血、脉易损环境；后期(4～8周)及长远疗效在兼顾血、脉致损因子持续改善的同时，多归因于Arg、SDF-1等内皮和心肌保护因子的稳步升高，重在育心、保脉，通过激发保护性预适应、促进缺血区络脉新生等来扶育心、脉之体，提高抗缺血阈值，以达和血、荣络、御邪之效。

据此，本文通过对临床常见虚实两证的协同分析，一定程度上从空间和时间整体两方面阐释了“血-脉-心-神”一体观的科学内涵。空间上，疾病及证候的发生与改善都是四者关联作用的结果，除了既往普遍关注的“血液-血管”病变干预外，着重提升了“育心”的全局调控作用，这从促进心肌预适应保护因子SDF-1、Arg的升高中可见端倪，“心主血脉”必心有所用，方可血脉冲和、畅达有序；时间上，通过不同时期胸痛主症与血清指标的多元回归分析可得出，早中期治在速通血脉，以改善血、脉失和状态；中后期治在育心、保脉，以提高心肌和内皮抗缺血、自修复能力，进而促进血、脉之自和。

本研究的不足之处在于，对“神”的生物学基础没有具体的血清数据支持。因“神”自身的主观性、瞬息性、隐匿性调控特点，使得客观证据的找寻受限，关于其确切的神经-体液证据将在后续的研究中逐步深入；且对于反映血、脉、心功能状态的血清指标数量有限，并不能代替各自的功能全貌，今后将引入内皮功能测定、运动平板实验以及冠脉血流储备分数等更具说服力的功能指标，以进一步剖析“血-脉-心”一体的实质。