益肝方联合射波刀治疗肝癌的临床疗效▲

谢培生 白广德 韦涓浇 贾亚森

(1 广西中医药大学研究生学院，南宁市 530011，电子邮箱：xiepeisheng2002@126.com；2 广西中医药大学附属瑞康医院肿瘤科，南宁市 530011)

原发性肝癌简称肝癌，是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一，其发病率居恶性肿瘤第三位，死亡率居肿瘤第二位[1]。外科手术治疗是早期肝癌的首选治疗方案，但临床上有50%～80%的肝癌患者确诊时已属中晚期而失去手术机会，因此运用多种非手术方法治疗是最佳的选择。甲胎蛋白是诊断肝癌特异度较高的肿瘤标志物，也是手术及放化疗病情评估的一项监测指标。研究显示，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)高表达与肿瘤转移复发及预后密切相关[2]。本研究观察益肝方联合射波刀治疗中晚期肝癌患者的临床疗效，分析益肝方对中晚期肝癌患者血清甲胎蛋白及VEGF水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1～12月广西中医药大学附属瑞康医院肿瘤科收治的48例中晚期肝癌住院患者为研究对象。纳入标准：(1)参照原发性肝癌诊疗规范[3]，所有患者均确诊为Ⅱ～ⅣA期原发性肝癌；(2)无手术指征；(3)肿块为局部性病灶，适合射波刀治疗；(4)中医证型符合肝郁脾虚证；(5)无严重心、肺、肾及消化道等重要脏器疾病；(6)肝功能Child-Pugh分级B级以上；(7)最近1个月内未经任何治疗，Karnofsky评分>60分，预计生存期>3个月者；(8)自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准：(1)弥漫性原发性肝癌或继发性肝癌，不适合行射波刀治疗者；(2)伴有高热、感染、恶性腹水、消化道出血等严重出血倾向的患者；(3)妊娠期或哺乳期妇女；(4)精神疾病或精神障碍，不能配合治疗者。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和治疗组，各24例。其中治疗组男18例，女6例，年龄37～77岁，中位年龄52岁；初次治疗16例，复发后再次治疗8例；肿瘤直径1.3～7.4 cm；肝功能分级A级20例、B级4例；合并门静脉癌栓3例；原发肿瘤-区域淋巴结-远处转移(tumor-node-metastasis，TNM)分期Ⅱ期1例、ⅢA期7例、ⅢB期3例、ⅢC期10例、ⅣA期3例。对照组男17例，女7例，年龄30～82岁，中位年龄62岁；初次治疗17例，复发后再次治疗7例；肿瘤直径2.0～10.5 cm；肝功能分级A级18例、B级6例；合并门静脉癌栓5例；TNM分期Ⅱ期2例、ⅢA期10例、ⅢB期1例、ⅢC期8例、ⅣA期3例。所有患者均经临床、影像学、实验室检查或肝脏组织病理学活检证实。两组的上述一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：对照组采用单纯射波刀治疗，治疗组采用益肝方联合射波刀治疗。两组患者均接受美国第三代射波刀立体定向放射手术平台(CyberKnife)治疗。治疗前1周在B超或CT引导下行金标植入术，术后7 d进行CT影像学定位，将影像学资料输入MultiPlan计划系统勾画肿瘤靶区，由物理师筛选射线入射方向，调整剂量分布，使100%的处方剂量包绕至少95%的计划靶区。处方剂量：治疗组总剂量为28～54 Gy，中位剂量40.25 Gy；对照组总剂量为30～54 Gy，中位剂量为40.05 Gy，两组均分3～5次完成。两组治疗照射剂量比较，差异无统计学意义(Z=0.192,P=0.848)。治疗组在射波刀治疗前3 d开始服用中药治疗，益肝方组成：党参15 g、茯苓15 g、白术10 g、炙甘草10 g、柴胡10 g、白芍15 g、郁金10 g、桃仁10 g、川芎10 g、当归15 g、丹皮12 g、陈皮12 g 半夏15 g、昆布15 g、海藻15 g、土鳖虫6 g、鳖甲20 g、半枝莲30 g、白花蛇舌草30 g。用法：每日1剂，水煎200 mL，早晚各服100 mL，15 d为1个疗程，共4个疗程。

1.2.2 观察指标及疗效标准：(1)血清甲胎蛋白及VEGF水平：所有患者于治疗前1周及治疗后2个月，于清晨空腹抽取静脉血5 mL，1 500 r/min离心10～15 min，留取相应的血清标本置于-80℃冰箱保存。甲胎蛋白采用E601德国罗氏电化学发光检测系统及其配套试剂盒(批号：20180126)检测。VEGF采用酶联免疫吸附试验检测，试剂盒(批号：EK0539-48T)购自武汉博士德有限公司。以上各步骤均严格按照试剂盒说明书进行，最终反应板吸光度值采用上海科华ST-360型酶标仪(450 nm)测定，将所测值按标准曲线换算成VEGF含量。(2)近期疗效标准：完成治疗后2个月，所有患者进行CT或MRI增强扫描评估病情，按照世界卫生组织疗效评价标准[4]中的临床或影像学可测病灶评价分为4级：完全缓解、部分缓解、稳定、进展。疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+稳定)例数/总例数×100%。

1.3 统计学分析 应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用(x±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对设计t检验；计数资料比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组外周血清甲胎蛋白和VEGF水平比较 治疗前两组甲胎蛋白水平和VEGF水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后两组甲胎蛋白水平和VEGF水平均低于治疗前(均P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者血清甲胎蛋白和VEGF水平比较(x±s)

2.2 两组近期疗效比较 治疗组的疾病控制为87.5%，对照组为75.0%，两组疾病控制率比较，差异无统计学意义(χ2=1.231，P=0.461)；两组近期疗效比较，差异无统计学意义(Z=0.625，P=0.532)。见表2。

表2 两组患者近期疗效比较[n(%)]

3 讨 论

射波刀是全球最新型的全身立体定位放射外科治疗设备，具有分次剂量高、分次数少、生物剂量高的特点，一次剂量可高达30～80 Gy，是普通放疗剂量(2 Gy)的数十倍，因此采用多次分割大剂量的照射有利于乏氧细胞不断氧化[5]。刘建民等[6]观察射波刀治疗80例原发性肝癌患者，其中50例为首次采用射波刀治疗，30例为术后复发再行射波刀治疗，患者随访6、12、24个月的生存率分别为96.3%、82.5%、45.0%。姜万荣等[7]研究显示，采用射波刀治疗35例中晚期肝癌患者的有效率为77.1%，局部控制率为94.3%，中位疾病进展时间为12个月，中位生存期为23个月，随访满1年的24例患者中，1年无进展生存率为33.3%，1年局部控制率91.7%，1年生存率95.8%。本研究中均为中晚期肝癌患者，大多数患者已失去手术切除机会，对照组接受射波刀治疗后的疾病控制率为75.0%，与上述研究的有效率相似，提示射波刀用于治疗肝癌具有良好的效果，但本研究未行生存分析，今后可做进一步研究。

中医理论认为，肝癌病位在肝，日久则损及脾土和肾脏。其病机特点总属本虚标实，本虚以脾肾阳虚、肝肾阴虚为主，标实以气滞、血瘀、痰浊、湿热、火毒多见。基本病理变化为正气内虚，气滞、血瘀、痰结、湿聚、热毒等相互搏结，日久积滞而成有形之肿块。益肝方由19味中药组成，方中党参、茯苓、白术、陈皮、炙甘草的协同作用可增强益气健脾补肾功效，脾脏运化功能健全，气血生化有源，则正气充足，肾脏有所藏，先天与后天相互资生、相互促进，实现肝脾肾同治。柴胡、白芍，一散一收、和阳敛阴、柔肝止痛；郁金行气解郁，三药合用疏肝解郁，使肝气条达，调节肝主疏泄功能，畅达全身气机。桃仁、丹皮、当归、川芎、土鳖虫五味中药合用活血化瘀，改善肝脏血液循环，纠正肝脏血瘀状态，促进肝脏代谢功能。鳖甲、昆布、海藻、半夏四味中药合用能够化痰软坚散结，海藻为消瘤专药[8]，与甘草同用，相反相激，攻坚化瘤病，同虫类药搜剔引入血络，直捣病巢，力专效宏。半枝莲、白花蛇舌草两药为抗肿瘤专药，具有清热解毒直接抗肿瘤作用；全方共奏疏肝健脾、益气补肾、活血化瘀、化痰软坚、清热解毒之功。而甲胎蛋白是一种糖蛋白，在肝癌细胞的增殖、凋亡过程中，具有运输、参与细胞再生、免疫抑制、代谢调控等作用，还能够抑制抗原呈递相关的细胞，抑制T淋巴细胞的免疫功能，诱导T细胞凋亡，从而使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视[9-10]。现代药理研究证实，党参多糖、茯苓多糖、白术多糖等均具有增强机体免疫的功能，其通过增强机体免疫功能及激活T淋巴细胞的免疫功能，可使肿瘤细胞在机体的免疫监视下抑制肝癌细胞生长，降低甲胎蛋白的活性，使释放到血液中的糖蛋白减少[11-13]。活血化瘀药物能够改善血流动力学状态，促进肝脏微循环代谢功能，纠正组织缺血缺氧状态，抑制肿瘤细胞增殖，促进癌细胞凋亡[14-16]。VEGF基因的表达调控受多种因素影响，其中缺氧缺血是主要因素之一[17]，益肝方中活血化瘀药通过改善肝脏微循环来纠正组织缺氧缺血，使VEGF表达下降。半枝莲、白花蛇舌草具有清热解毒和抗肿瘤的功效[18-19]，半枝莲醇提物可以降低VEGF-A和VEGF-2的表达水平，白花蛇舌草对肿瘤VEGF和转化生长因子β具有抑制作用，同时可协同抗血管生成。本研究中，两组患者治疗后2个月外周血清甲胎蛋白和VEGF水平均较治疗前降低(均P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)，提示益肝方联合射波刀治疗中晚期原发性肝癌能够降低患者的血清甲胎蛋白和VEGF水平，且效果优于单纯射波刀治疗组，说明益肝方治疗中晚期肝癌具有下调患者血清甲胎蛋白及VEGF水平的作用。

莫春梅等[20]观察72例肝郁脾虚型肝癌患者，其中治疗组34例使用荣氏1号方(柴芍六君汤加减)和2号方(小柴胡汤合芍药甘草汤加减)联合射波刀治疗，对照组38例采用单纯射波刀治疗，治疗后1个月，两组中医临床症状缓解有效率分别为64.7%和36.8%。吴发胜等[21]观察120例原发性肝癌患者，其中治疗组采用扶正清毒化瘀方联合射波刀治疗，对照组单纯射波刀治疗，治疗后3个月，两组近期总有效率分别为83.3%和66.67%。因此，运用中医中药联合射波刀治疗肝癌能够增效减毒，减轻放疗不良反应，同时改善患者临床症状，在提高生活质量、延长生存期等方面具有一定的优势。本研究中，两组患者的疾病控制和近期疗效比较，差异均无统计学意义(均P<0.05)，提示单纯射波刀及益肝方联合射波刀治疗中晚期原发性肝癌均能取得较好的近期临床疗效，与上述研究结果相似，但其远期效果有待进一步观察。

综上所述，单纯射波刀及益肝方联合射波刀治疗中晚期原发性肝癌均取得较好的近期临床疗效，益肝方联合射波刀治疗能够降低患者血清甲胎蛋白和VEGF水平，且效果优于单纯射波刀治疗。