依托考昔联合非布司他治疗急性痛风性关节炎的临床观察

李春雷，王士朋

（张家口市第二医院，河北 张家口 075000）

痛风性关节炎是由关节内尿酸结晶介导的炎症性关节炎，其原发于血尿酸增高导致的痛风。若血尿酸持续位于高值，痛风性关节炎易反复发作，极易致残、致畸，影响关节功能[1]。痛风易发作于中、高龄男性且发病率呈逐年上升趋势[2-3]。研究表明控制血尿酸浓度可从根本上阻止急性痛风性关节炎的发作[4-5]。目前抑制尿酸生成的药物是黄嘌呤氧化酶抑制剂，根据其结构不同分为两类，代表药物分别是别嘌醇和非布司他。别嘌醇由于其副作用限制了其在临床上的广泛应用[6-7]，而非布司他由于其耐受性好，尤其可用于轻、中度肾功能不全患者，被人们渐渐接受[8]。本研究探讨依托考昔联合非布司他与依托考昔联合别嘌醇两种方法治疗急性痛风性关节炎的疗效与安全性，以期为急性痛风性关节炎的治疗提供一定参考。

1 临床资料

1.1 一般资料

全部病例均为2016年5月～2018年5月张家口市第二医院门诊及住院的急性痛风性关节炎患者。按照其接受的不同治疗方法将其分为3组，甲组43例，乙组46例，丙组51例。3组共脱落30例。疗程结束甲组34例，乙组38例，丙组38例。3组患者性别、年龄、病程、尿酸水平等经统计学处理差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。该研究取得医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

表1 3组资料比较

1.2 诊断标准

符合1997年美国风湿病协会关于“急性痛风性关节炎”的诊断标准[9]。

1.3 纳入标准

①符合诊断标准；②临床表现为关节急性疼痛发作，常于夜间突然发病，且体温低于38 ℃者；③血清尿酸（SUA）高于400 μmol/L；④无血白细胞计数低下及肝肾功能正常。

1.4 排除标准

①类风湿性关节炎；②化脓性关节炎和创伤性关节炎；③合并糖尿病、风湿性关节炎或类风湿性关节炎及心、肝、肾和造血系统等疾病者。

1.5 剔除及脱落病例标准

①因故终止治疗者；②不按时复诊或失访者，无法判断疗效或资料不全者；③不依从设计方案治疗者。

2 治疗方法

2.1 基本生活方式干预治疗

①尽量减少发作关节活动，避免劳累、受冷、受湿等诱因；②低嘌呤饮食，禁止喝酒；③每天饮水2000 ml以上，促进尿酸排泄。

2.2 给药方案

甲组：口服依托考昔120 mg/次（美国Merck& Co.,Inc.，注册证号H20130300，120 mg/片），1次/日，最多服用7天。关节疼痛缓解后，停服依托考昔，口服非布司他（江苏万邦，国药准字H20130058），40 mg/次，1次/日，持续12周。

乙组：口服依托考昔120 mg/次（规格同上），1次/日，最多服用7天。关节疼痛缓解后，停服依托考昔，口服非布司他（规格同上），80 mg/次，1次/日，持续12周。

丙组：口服依托考昔120 mg/次（规格同上），1次/日，最多服用7天。关节疼痛缓解后，停服依托考昔，口服别嘌醇（浙江海正，国药准字H33020771）治疗，100 mg/次，3次/日，持续12周。

2.3 统计方法

应用SPSS19.0统计软件包进行统计分析。若数据不满足“球对称假设”（P＜0.05），则调整自由度。两组间比较符合正态分布者采用独立t检验，不符合正态分布者采用秩和检验。所有的统计检验均采用双侧检验，P＜0.05将被认为差异有统计学意义。

3 疗效观察

观察患者治疗13周的血尿酸指标和不良反应发生情况，按分级量化指标和疗效评定标准对治疗前后症状和疗效进行评定。

3.1 症状积分

分级量化指标为：①11点疼痛程度数字等级量表（NRS-11）：0分表示无疼痛；1～3分表示轻度疼痛，不影响工作及睡眠；4～6分表示中度疼痛，影响工作；7～10分表示重度疼痛，不能入睡或睡眠中痛醒[10]。②关节肿胀：0分表示肿胀消失或无肿胀；1分表示关节轻度肿胀，皮肤纹理变浅；2分表示关节显著肿胀、肿胀部位皮肤发红，皮肤纹理基本消失；3分表示关节高度肿胀、肿胀部位皮肤暗红，皮肤纹理完全消失。③行动受限：0分表示关节活动正常；1分表示关节活动轻度受限；2分表示关节活动明显受限；3分表示关节活动严重受限。

3.2 疗效评定

疗效评定标准：①临床控制：关节疼痛、肿胀等症状消失，关节活动正常，男性血清尿酸（SUA）≤350 μmol/L、女性SUA≤300 μmol/L，疗效指数≥95 %；②显效：关节疼痛、肿胀等症状消失，关节活动不受限，350 μmol/L＜男性SUA＜416 μmol/L、300 μmol/L＜女性SUA＜357 μmol/L，95 %＞疗效指数≥70 %；③有效：关节疼痛、肿胀等状基本消除，关节活动轻度受限，350 μmol/L＜男性SUA＜416 μmol/L、300 μmol/L＜女性SUA＜357 μmol/L，70 %＞疗效指数≥30 %；④无效：关节疼痛、肿胀等症状与关节活动基本无改善，SUA无下降或虽下降但男性仍≥416 μmol/L，女性仍≥357 μmol/L，疗效指数＜30 %。临床控制、显效和有效合计为有效，据此计算总有效率。疗效指数（尼莫地平法）=[（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分]×100 %。

4 治疗结果

4.1 3组患者治疗结束后有效率比较

经过13周的治疗，3组患者的症状均有所改善，甲组与乙组、甲组与丙组治疗效果差异有统计学意义（P＜0.05），乙组和丙组治疗效果比较差异无统计学意义（P=0.82），见表2。

表2 3组患者治疗有效率比较[n（%）]

4.2 3组患者治疗前后血清尿酸浓度比较

3组患者治疗前后血清尿酸对比数据不满足“球对称假设”（P＜0.05），进行自由度调整，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗3周后3组血清尿酸水平两两比较，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗7周、13周后3组血清尿酸两两比较，差异无统计学意义（P=0.281，P=0.138）。见表3。

表3 3组患者治疗前后血清尿酸浓度比较

表4 3组患者治疗前后症状、体征比较

4.3 3组患者治疗前后症状、体征比较

3组患者治疗前后关节疼痛度、肿胀度、关节受限程度均有好转，数据不满足“球对称假设”（P≤0.05），进行自由度调整，差异有统计学意义（P＜0.05），疼痛度、肿胀度、关节受限程度时间主效应有统计学意义（P＜0.05），但干预主效应与两者的交互效应没有统计学意义（P＞0.05）。治疗后3组患者的疼痛度、肿胀度、关节受限程度差异无统计学意义（P＞0.05）。组间比较中，只有治疗第3周，乙组和丙组的肿胀度差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

5 不良反应

不良反应有皮疹、胃肠道反应、过敏反应、诱发痛风性关节炎再次发作等。3组中甲组诱发痛风性关节炎再次发作不良反应发生率最大。丙组皮疹和胃肠道反应发生率最大，综合考虑丙组不良反应发生率最大（见表5）。

表5 3组患者药物不良反应比较

6 讨论

近年，高尿酸血症和痛风的发病率随着经济发展、人民饮食的丰富和多样性及生活习惯的多元化在全球范围内逐年增长[11-13]，由此引发的急性痛风性关节炎极大地困扰了一大部分患者的生活，带来了生活质量的急速下降。

抑制尿酸生成的药物中，别嘌醇在急慢性痛风性关节炎的治疗中应用最为广泛[14]。非布司他未上市以前，能抑制尿酸生成的药物只有别嘌醇。别嘌醇抑制尿酸生成的主要机制为抑制黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase，XO）的活性，导致嘌呤类不能转化为尿酸，从而降低血清尿酸水平。XO的钼喋呤活性中心会发生自发性的氧化，导致别嘌醇逐渐失效[15]。为防止别嘌醇作用减弱，增大药物剂量，多次给药成为首选方案。导致的后果就是较高药物浓度对人体产生不同程度的毒性。别嘌醇常见的轻度不良反应有皮疹、白血病、胃肠道不适、头痛、荨麻疹等，近年不断有文献报道别嘌醇的超敏反应，机制不明、致死率较高，表现为发热、中毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、表皮剥脱性皮炎、肝炎、间质性肾炎、嗜酸性粒细胞增多症等[16-17]。有研究显示1950～2012年发生超敏反应的人群中75 %为亚洲人，死亡率为14%[16]。研究证实超敏反应的发生主要与HLA-B*58: 01位基因有关，而这些基因在亚洲人中比例较高[18-19]。别嘌醇作用于XO的钼喋呤活性中心时，也会对相关的其他酶类产生作用，同时在动物试验中己证实会对肾脏产生损伤[20]。

非布司他于2009年2月在美国被批准上市，是一种XO选择性抑制剂。非布司他与XO的结合不依赖于钼原子的氧化还原状态，与6价钼和4价钼都能形成稳定的复合物，不会随钼喋呤的自动氧化而失效，作用时间较长，降尿酸能力较别嘌醇强而持久。非布司他与XO的钼喋呤活性中心结合，可抑制其氧化形式和还原形式，从而抑制XO催化嘌呤类生成尿酸，钼喋呤活性中心自发性氧化失效也不会影响非布司他的作用。动物试验证实别嘌醇降低血清尿酸水平的程度弱于非布司他。非布司他对XO具有选择性，因而对其他嘌呤代谢没有影响。非布司他主要是经肝脏代谢，所以对于轻中度肾功能不全的患者，非布司他也也无需调整剂量[21-22]。因此，非布司他对于别嘌呤醇过敏或无法耐受及疗效不明显的高尿酸血症和痛风患者的治疗具有重大临床意义。

通过本研究也可看出在治疗效果上，3组疗效并无明显差异，且均对急性痛风性关节炎起到治疗作用。在降尿酸方面效果都很好，差异无统计学意义。只是在第3周关节肿胀程度上，乙组和丙组有稍许差异。从研究结果上看3种用药方式均能达到效果，但不良反应方面，可看出乙组的用药方式是不良反应最少的，且在脱落病例分析时发现，脱落病例中丙组脱落最多达到13例，其中有一部分是因为出现不良反应而停药的。综合各方面考虑，非布司他相较别嘌醇在治疗急性痛风性关节炎方面还是有一定优势的。