光敏性强直阵挛发作：局灶性及全面性发作的统一体

卢娇杨，薛 姣，龚 潘，杨海坡，杨志仙

(北京大学第一医院儿科，北京 100034)

光敏性(photosensitivity)是指由日常生活中的视觉刺激或间断闪光刺激(intermittent photic stimulation，IPS)诱发的异常临床表现和/或脑电图(electroencephalography，EEG)癫痫样放电。环境光刺激因素多种多样，如电视、电脑及手机屏幕等电子闪光和变化的刺眼阳光等。IPS是EEG监测时一种常用的诱发试验，有助于发现癫痫患者的光敏性。IPS诱发EEG癫痫样放电不伴临床症状时称为光阵发性反应(photoparoxysmal response，PPR)，同时伴临床症状时称为光惊厥反应(photoconvulsive response，PCR)。IPS诱发的癫痫发作以全面性发作多见，常见类型包括全面强直阵挛发作(generalized tonic-clonic seizures，GTCS)、肌阵挛发作及失神发作，局灶性发作如单纯局灶性发作和局灶继发全面强直阵挛发作(partial secondarily generalized tonic-clonic seizures，PGTCS)相对少见[1-2]。

然而，临床实践中发现，许多IPS诱发的强直阵挛发作(tonic-clonic seizures，TCS)在EEG上有明确的枕区起始特征，并可能伴临床上局灶性的症状，基于此，本研究对北京大学第一医院儿科脑电图病房15例IPS时诱发出TCS的病例进行回顾性分析，以探讨TCS具体是GTCS还是PGTCS,并分析两种发作类型之间可能的关系。

1 资料与方法

1.1 资料收集

回顾性选取2010年3月至2018年10月期间在北京大学第一医院儿科脑电图病房监测的 58 134份视频脑电图(video electroencephalogra-phic，VEEG)记录，共筛选出IPS诱发了PPR和/或PCR的记录1 283份，再从中进一步选取出符合标准的15例进行研究，纳入标准如下：(1)EEG：监测到IPS诱发的TCS，包括GTCS及PGTCS，如同时监测到诱发的其他发作类型一并记录下来。(2)临床诊断：根据临床特征诊断为特发性(遗传性)癫痫，神经系统查体、各种生化及代谢病筛查正常，影像学检查正常，起病前后智力运动发育正常。

1.2 头皮VEEG数据的收集

采用日本光电EEG-1200系统仪器进行4 h监测，包括清醒-睡眠-觉醒的完整过程。根据国际 10-20系统安置电极，并同时进行心电图、三角肌和股四头肌等多导肌电图监测,所有患儿均进行了IPS诱发试验、睁闭眼试验和过度换气诱发试验。根据国际标准结合实际情况，IPS采用直径10 cm的圆形闪光灯在昏暗的环境中进行，闪光灯距离患儿鼻根处30 cm,依次包括睁眼、闭眼、合眼3组眼状态，每组眼状态均按照1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、60、50、30、25 Hz的顺序进行完整频段的闪光。每个频率闪光10 s，间歇10 s后继续下一频率。原则上当IPS诱发出广泛性放电或癫痫发作时应即刻停止闪光，后续闪光频段及不同眼状态闪光均停止。所有EEG由至少两位有经验的神经电生理医师进行评估。

2 结果

2.1 一般特征

15例中男4例，女11例。癫痫起病年龄1～13岁，中位年龄7岁。4例起病至监测VEEG时均未使用抗癫痫药，11例在监测时使用1～2种抗癫痫药不等。2例有热性惊厥史，4例有癫痫家族史，2例有热性惊厥家族史(表1)。

表1 15例患儿的一般临床特征Table 1 General characteristics of 15 patients in our study

F，female；M，male；y，year；m，month；EEG, electroencephalographic; AEDs，antiepileptic drugs；FS，febrile seizures；LEV， levetiracetam；VPA， valproic acid；NZP， nitrazepam；LTG， lamotrigine；PB， phenobarbital；CBZ，carbamazepine；CZP，clonazepam； TPM， topiramate； EP，epilepsy; +, positive; -, negative.

2.2 临床特征

根据病史中家长描述或患儿自述，总结发作类型如下(表2)：15例中3例(例1、例10、例14)考虑为PGTCS，分别表现为头部或眼睛向一侧偏转或偏斜，不伴意识丧失，有时伴口角歪斜，随后四肢抽搐伴意识丧失，例14除PGTCS外还有过单纯局灶性发作；15例中12例考虑为GTCS，表现为四肢发硬后节律性抽动伴意识丧失，其中例2和例12病史中还有眼睑抽动，考虑为眼睑肌阵挛发作，例9病史中身体或肢体快速抽动一下考虑为肌阵挛发作。15例的发作频率各不相同，总体GTCS、PGTCS和局灶性发作次数较少，病程中仅发作过2～3次，或一到两年发作1次，最多者10个月中发作过7次，眼睑肌阵挛发作和肌阵挛发作较频繁，每天数次至数十次。

2.3 VEEG特征

15例VEEG监测时年龄2.5～16.0岁，中位年龄11岁(表1)，所有患儿EEG背景均正常。发作间期放电情况：11例以广泛性放电为主，其中4例共存后头部放电，2例共存Rolandic区放电，5例仅有广泛性放电；2例仅有限局性放电，其中1例限局在Rolandic区、1例限局在后头部；2例未监测到间期放电。PPR结果：13例监测到PPR，均诱发了广泛性放电，其中6例共存后头部放电；2例在有限的闪光频段内未监测到PPR(因睁眼IPS较低频段时直接诱发了发作，即刻停止了后续频段的闪光)。

15例均诱发了PCR，13例为睁眼状态IPS诱发发作，诱发发作的闪光频段范围为6～30 Hz，1例闭眼16 Hz 时诱发，1例合眼20 Hz 时诱发发作。PCR发作类型包括：1例GTCS，11例PGTCS，3例不确定是GTCS还是PGTCS。例1为IPS先诱发出肌阵挛发作，之后紧随GTCS，临床表现为四肢间断快速抖动数下后四肢伸展强直后节律性抽动，发作期EEG为广泛性棘慢波阵发数秒后广泛性电压下降，继而广泛性棘波节律混合大量肌电伪差伴慢波逐渐插入(图1)；15例中3例(例3、例4、例9)PCR难以确定是GTCS还是PGTCS，临床上均先表现为凝视或眼睛略偏斜，其中例4随后伴有右上肢明显抽搐数下后全身强直到逐渐阵挛，例9随后伴双侧眼睑节律性抽搐，而后四肢僵硬和节律性抽动。例9发作期EEG起始为双侧后头部快波活动，没有明显侧别差异，逐渐扩散到临近导联并迅速泛化(图2)；例3和例4发作期EEG为无侧别的后头部突出的广泛性尖波节律阵发伴演变。诱发出PGTCS的11例中，发作期EEG均为明确的一侧枕区(左枕10例、右枕1例)起始快波节律性发放，波幅渐高、频率渐慢，并逐渐插入慢波扩散至各个导联，临床表现为在有意识状态下强迫性头部及双眼向一侧偏转及偏斜(右侧10例、左侧1例)，随后继发全身僵硬抽搐及意识丧失(图3)，11例中5例为IPS首先诱发出肌阵挛发作之后紧随PGTCS。

图1 例1，闭眼间断闪光刺激16 Hz诱发出全面强直阵挛发作，在其之前是一系列肌阵挛发作，临床表现为四肢快速抖动数下后四肢伸展强直后节律性抽动；发作期脑电图为广泛性棘慢波阵发数秒后广泛性电压下降，继而广泛性棘波节律混合大量肌电伪差伴慢波逐渐插入(平均导联)Figure 1 Case 1, GTCS was evoked by eye closed IPS at 16 Hz, which was preceded by a series of myoclonic seizures. The patient presented as several rapid limbs dithering followed by limbs rigidity and then rhythmic clonus. The ictal EEG showed generalized spike and slow waves discharging for several seconds, and then generalized voltage attenuation, followed by generalized spike waves rhythm combined with a large number of muscle artifacts and then slow waves intrusion gradually (average montage)

图2 例9，由睁眼间断闪光刺激 6 Hz诱发发作，临床表现为双眼凝视→眼睑节律性抽搐而后四肢僵硬和节律性抽动；发作期脑电图为双侧后头部(图中箭头所指处)快波活动起始，双侧没有明显差异，逐渐扩散到临近导联并迅速泛化(平均导联)Figure 2 Case 9, seizures evoked by eye opened IPS at 6 Hz. The patient presented as binocular gaze→eyelids rhythmic twitching followed by limbs rigidity and rhythmic twitching. The ictal EEG started from rhythmic fast activities in bilateral posterior, without significant difference between the two sides, and then gradually evolved to adjacent areas and rapidly generalized (average montage)

3 讨论

随着现代电子视频技术的发展和普及，社会环境中可诱发癫痫光敏性的因素急剧增多，导致暴露机会增大。儿童光敏性发生率在1%～10%[3]。本研究从监测8年余的VEEG中筛选出约2%存在IPS诱发PPR和/或PCR现象，印证了儿童癫痫中光敏性占一定比例。研究报道女性和光敏性之间存在显著关联[4-5]，但具体机制尚不清楚。本研究中女性占近3/4的比例也证实了上述观点。本组病例癫痫起病年龄为1～13岁，中位年龄7岁，提示光敏性从婴幼儿至青少年时期均存在，儿童时期多见。15例均为特发性癫痫，且4例有癫痫家族史及2例有热性惊厥家族史，进一步提示了本组病例具有遗传性的特征。

由于特发性癫痫发作相对稀少，EEG常难以监测到癫痫发作，临床上多依靠发作间期EEG结合患儿和家长的描述来综合确定发作类型。本组病例中，根据病史描述1例有头部或眼睛向一侧偏转或偏斜从而考虑为PGTCS，但发作间期放电和PPR均为广泛性放电，PCR为数次肌阵挛发作紧随GTCS。研究报道在全面性发作中，常见不对称的间期广泛性放电或发作期EEG起始存在局灶性特征，且发作时临床症状可有不对称表现[6-9]，所以单纯依靠临床很难明确TCS是局灶性还是全面性，而应以VEEG监测为准。

图3 例11，睁眼间断闪光刺激12 Hz诱发左枕起始局灶继发全面强直阵挛发作，发作期脑电图为左侧枕区(图中箭头所指)起始快波节律性发放，波幅渐高、频率渐慢并逐渐插入慢波扩散至各个导联，临床表现为反应减低，双眼瞪大凝视→头向左侧偏转，向后倾倒→双下肢伸直，双上肢屈曲稍用力→四肢节律性抖动(双极导联，蓝色为左侧，红色为右侧)Figure 3 Case 11, PGTCS onset from left occipital evoked by eye opened IPS at 12 Hz. The ictal EEG showed rhythmic fast activities started from left occipital, and amplitude increased gradually, frequency slowed down, slow waves inserted gradually, and then gradually evolved to adjacent areas. The patient presented as diminished response, eyes wide open and staring→tilting the head to the left and tip back→lower limbs straight and upper limbs flexed with slightly strength→limbs rhythmic twitching (bipolar montage,blue on the left and red on the right)

15例中3例根据既往病史描述考虑为GTCS，虽然监测到了TCS，但根据发作期EEG和临床症状仍难以确定是GTCS还是PGTCS，因为3例兼有局灶和全面的临床及EEG特征，首先EEG起始均显示双侧后头部为主，没有侧别性，随后非常迅速扩散至各个导联，并且临床上也有轻微的偏斜或一侧肢体突出的抽动。2010年国际抗癫痫联盟对癫痫发作分类以网络的观点进行了定义：全面性发作为起源于双侧大脑半球网络中的某个点(各次发作并非恒定)，并迅速扩散，可以有不对称性；局灶性发作指起源并限局于一侧半球的网络，可扩散到同侧或对侧皮层[10],因此，即使采用以上定义，似乎仍不能确定以上3例是全面性发作限局在某一个点起始，还是局灶性起始迅速扩散到了全面性。进一步结合发作间期放电及PPR分析及推测，例3发作间期和PPR均为广泛性放电，且PCR共存肌阵挛发作，因此综合考虑更倾向于GTCS；例4发作间期和PPR既有广泛性又有局灶性放电，考虑仍有GTCS或PGTCS两种可能性；例9发作间期为后头部放电，IPS未诱发出放电，考虑更倾向于PGTCS。

根据病史15例中有2例考虑为PGTCS，监测到PCR一致性为PGTCS，其中1例病史中还有单纯的局灶性发作，而PCR却共存了肌阵挛发作。根据病史9例考虑为GTCS，但矛盾的是监测到的PCR全部为一侧枕区起始PGTCS，且其中4例在PGTCS之前先诱发出了全面性肌阵挛发作。以上11例既提示了临床上GTCS及PGTCS难以区分，又证实了同一病例可兼有序惯性全面性和局灶性发作。

进一步总结及分析发现，本研究的15例中10例病史和PCR确定的发作类型不一致，病史中认为是PGTCS而监测证实为GTCS，病史中认为是GTCS而监测证实为枕区起始的PGTCS。15例中7例监测到了IPS诱发的肌阵挛发作，其中2例与GTCS共存，5例与PGTCS共存。此种全面性和局灶性发作难以区分及共存的现象早有学者关注，Taylor等[11]曾报道一组病例中半数有视觉症状的个体同时出现了肌阵挛发作，而前者是特发性光敏性枕叶癫痫的典型特征，后者是青少年肌阵挛癫痫的典型特征。同时有研究也证实了特发性光敏性枕叶癫痫与多种特发性全面性癫痫之间的重叠，推测此类癫痫有着共同的遗传决定因子[12]，但其中真正的病理生理学机制远未揭示。

York等[13]曾提及全面性发作和局灶性发作术语及癫痫发作类型的二分法早在1931年就由Hughlings-Jackson提出，但随着对癫痫及EEG的深入认识，发现全面性发作的传统描述过于理想化、绝对化，从而引发了癫痫学者对全面性发作及全面性癫痫是否存在的思考。研究认为无论局灶性发作还是全面性发作,丘脑皮层都参与其中[11,14],而在光敏性癫痫中枕叶皮层起了极大的作用，视觉皮层受累出现早期的视觉症状，随后由于放电的扩散，尤其是累及到运动区域[15]，解释了患儿在后期出现的意识存在情况下眼睛或头部的偏斜偏转以及随后全身性症状伴意识丧失。视觉刺激在触发丘脑皮质网络的异常激活过程中，因刺激程度不同导致在同一患儿中出现全面性或局灶性放电及发作的多样性[16]。换言之，脑干和丘脑皮质网络可能以互相促进的方式来参与全面性和局灶性发作，而某些时候枕叶皮质起到调节性开关的作用[17]。Giráldez等[17]也提出，具有光敏性发作的癫痫归类为“同体系性癫痫”更为合适，而不是全面或局灶性癫痫。本组病例中高达11例PCR为枕区限局性点燃并扩散到全面性网络，同时7例伴有IPS诱发的肌阵挛发作又提供了全面性网络可直接激活的证据，进而还有3例难以明确区分全面性还是局灶性起始，提示枕区皮层激活及扩散程度的不同导致了难以区分。

综上，随着对癫痫的病理生理学机制研究的进展，将癫痫发作界限明确地分为全面性发作和局灶性发作的“二分法”的适用性值得商榷；特发性癫痫伴光敏性发作可能更应被视作介于局灶性发作和全面性发作之间的连续统一体。