妊娠期糖尿病患者并发子痫前期血清LCN-2、AOPP水平变化及意义

郭丽，张陈彦，郭影

(1天津市北辰中医医院，天津 300400；2石家庄市第一医院；3河北医科大学第三医院)

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期出现的糖尿病，是一种常见的妊娠合并症。世界各国GDM的发生率在1%～14%，我国发生率为1%～5%，近年呈增高趋势[1]。子痫前期(PE)是妊娠期特发性高血压疾病，严重影响母婴健康，是孕产妇和围产儿病死率升高的主要原因[2]。据报道，GDM孕妇并发PE(GDM-PE)患病率可达6.0%～15%[3]。GDM-PE发病复杂，能导致体内多系统重要内脏器官功能损害，对母婴造成严重危害，且发病时间越早，对母婴结局的影响越大[4，5]。目前GDM-PE的发生机制尚未明确。人脂质运载蛋白2(LCN-2)是一种脂肪细胞因子，与胰岛素抵抗、肥胖及其并发症的发生密切相关，并在血管损伤及修复过程中发挥重要作用[6]。晚期氧化蛋白产物(AOPP)是一种新型的蛋白类氧化应激标志物，能损伤血管内皮细胞功能，在加重妊娠期高血压进程中有重要作用[7，8]。2016年3月～2018年6月，我们检测了GDM-PE患者血清中LCN-2和AOPP水平，并分析二者与血脂代谢及胰岛素抵抗的相关性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年3月～2018年6月天津市北辰中医医院就诊的单纯GDM患者85例，年龄(29.12±4.05)岁，孕周(37.3±2.31)周，孕前BMI为(22.54±2.36)kg/m2，初产妇39例，经产妇46例。GDM-PE患者82例，年龄(30.14±5.39)岁，孕周(36.5±2.22)周，孕前BMI为(22.78±2.68)kg/m2，PE病情程度为轻度54例、重度28例，初产妇42例，经产妇40例。纳入标准：①符合美国糖尿病协会(ADA)制定的75 g口服葡萄糖耐量试验标准[9]；②PE(轻度及重度)诊断标准依照我国目前现行的妊娠期高血压疾病的诊断标准[10]。排除标准：①伴有慢性高血压、急慢性肝炎、感染性疾病、红斑狼疮、肾脏疾病、内分泌疾病等病史；②合并免疫系统疾病；③伴精神疾病；④近期服用过影响血脂代谢的药物者。另选取同期就诊的健康孕妇50例为对照组，年龄(28.56±3.28)岁，孕周(37.2±2.45)周，孕前BMI为(21.78±2.12)kg/m2，初产妇27例，经产妇23例。三组年龄、孕周、孕前BMI、初产妇构成比差异无统计学意义(P均>0.05)。本研究通过我院伦理学委员会审核批准，取得研究者及其家属同意且签署知情同意书。

1.2 血清LCN-2、AOPP、甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFAs)、尿酸(UA)和24 h尿蛋白检测 纳入研究的受试对象均于治疗前清晨空腹状态下抽取外周静脉血液样本4 mL，置于抗凝管中，3 000 r/min离心8 min，离心半径15 cm，取上清置于4 ℃待测，若未及时检测，置于-80 ℃冻存。采用全自动生化分析仪检测受试者血清TG、FFAs、UA、24 h尿蛋白；采用ELISA法测定人血清中LCN-2和AOPP水平，试剂盒购于瑞士R&D Systems公司，严格按照试剂盒说明书进行。用稳态模拟法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=(空腹胰岛素×空腹血糖/22.5)。

2 结果

2.1 各组血清LCN-2、AOPP、TG、FFAs、UA、HOMA-IR和24 h尿蛋白水平比较 GDM-PE组、GDM组血清LCN-2、AOPP、FFAs水平高于对照组(P均<0.05)，且GDM-PE组高于GDM组(P<0.05);GDM-PE组血清TG、UA、24 h尿蛋白和HOMA-IR水平高于GDM组、对照组(P均<0.05)，但GDM组、对照组血清TG、UA和HOMA-IR水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

2.2 GDM合并不同程度PE患者血清LCN-2、AOPP、TG、FFAs、UA、HOMA-IR和24 h尿蛋白水平比较 GDM合并重度PE患者血清LCN-2、AOPP、TG、FFAs、UA、HOMA-IR、24h尿蛋白水平均高于GDM合并轻度PE者(P均<0.05)，其他指标比较差异无统计学意义。见表2。

表1 三组血清LCN-2、AOPP、TG、FFAs、UA、24 h尿蛋白和HOMA-IR水平比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与GDM组比较，#P<0.05。

表2 GDM合并不同程度PE者血清LCN-2、AOPP、TG、FFAs、UA、24 h尿蛋白和HOMA-IR水平比较

2.3 GDM-PE患者血清LCN-2、AOPP与TG、FFAs、UA、24 h尿蛋白的相关性分析 Pearson相关性分析结果显示，血清LCN-2与TG、FFAs、UA、HOMA-IR、24 h尿蛋白呈正相关(r分别为0.597、0.682、0.635、0.697、0.588，P均<0.05)，血清AOPP与TG、FFAs、UA、HOMA-IR、24 h尿蛋白呈正相关(r分别为0.368、0.587、0.712、0.728、0.451，P均<0.05)，且血清LCN-2与AOPP水平呈正相关(r=0.651，P<0.05)。

3 讨论

GDM是妊娠期间特有的代谢性疾病，血糖升高引发微血管病变，细小血管内皮细胞增厚，管腔变窄，外周血管阻力升高，使得GDM并发妊娠期高血压疾病的可能性较非糖尿病孕妇高2～4倍[11]。GDM-PE的患病率逐年升高，可能与患者存在严重的胰岛素抵抗及内皮损伤有关。研究表明，与单纯的GDM相比，GDM-PE更易导致巨大儿、早产、新生儿窒息、新生儿畸形的发生，严重时可致母体多器官功能的衰竭甚至死亡，严重危害母婴的预后[12]。随着分子生物学的发展，LCN-2被认为是与肥胖密切相关的新型炎症因子，可能参与糖耐量减低、血脂异常、动脉粥样硬化等多种通路；而AOPP作为一种新型的氧化应激标志物，在诱发炎性细胞因子形成和释放、引起血管内皮损伤方面发挥重要作用。

LCN-2的相对分子质量约为25 kD，位于9q34染色体上，是一种主要由脂肪细胞分泌的新型细胞脂肪因子。LCN-2可与基质金属蛋白酶9结合，形成共聚化合物，促进组织中胶原蛋白的降解，参与血管损伤和修复过程，同时可激活脂肪细胞中的过氧化物酶增殖物激活受体γ发挥脂肪细胞的活性作用。本研究发现，GDM-PE组血清LCN-2、FFAs水平高于GDM组及对照组，GDM-PE组TG、HOMA-IR水平高于GDM组、对照组，差异均有统计学意义，可见LCN-2蛋白可能在GDM-PE发生中有重要作用。相关报道[13]表明，LCN-2参与胰岛素抵抗、慢性炎症反应、糖脂代谢及血管内皮细胞的损伤过程。本研究中GDM-PE重度者血清LCN-2、FFAs、TG、HOMA-IR水平均高于GDM-PE轻度者，差异有统计学意义，且LCN-2水平与AOPP和脂代谢相关指标及HOMA-IR水平呈正相关。胰岛素抵抗引起的血清高胰岛素状态能导致一氧化氮的合成下降及脂质紊乱，影响前列腺素E2的合成，增加外周血管阻力，从而使血压增高。由此可见，GDM-PE患者体内存在血脂代谢紊乱与胰岛素抵抗，且随着疾病的加重而增加，LCN-2水平能反映患者GDM-PE病情严重程度。

近年研究表明，妊娠期糖尿病的发生发展与氧化应激密切相关[14]，氧化损伤是机体氧化机制和损伤防御机制动态平衡被打破，产生大量过氧化物，破坏细胞和组织而导致血管内皮损伤。AOPP作为氧化应激的最终反应产物，能诱导上皮细胞活性氧(ROS)的产生，促使脂质氧化，导致内皮细胞的损伤。本研究中GDM-PE组、GDM组AOPP水平高于对照组，且GDM-PE重度者AOPP水平高于GDM-轻度者，差异均有统计学意义。AOPP作为氧化应激的分子标志物，在血管内皮组织损伤PE的炎症反应过程充当介质发挥作用，可通过激活内皮细胞上的NADPH，引起下游细胞外调节蛋白激酶、NF-κB相关通路蛋白的过表达，从而诱导内皮细胞损伤[15]。Pearson积矩相关性分析结果显示，血清AOPP水平与TG、FFAs、UA、HOMA-IR和24 h尿蛋白水平均呈正相关。表明AOPP蛋白可能参与了GDM-PE的发生，且AOPP水平能反映患者GDM-PE的严重程度，可作为评估患者病情的参考指标。

血清UA和24 h尿蛋白与肾功能密切相关[16]。本研究结果显示，GDM-PE患者的血清UA和24 h尿蛋白水平明显升高，且随着病情的加重而升高，表明GDM-PE患者可能存在肾异常状况。相关性分析结果显示，LCN-2与AOPP均与血UA和24 h尿蛋白呈正相关，表明LCN-2与AOPP可作为预测和检测患者肾功能受损状况的指标。本研究中血清LCN-2和AOPP水平呈正相关，原因可能是GDM-PE患者脂肪细胞分泌大量LCN，脂代谢紊乱，加剧了患者胰岛素抵抗、慢性炎症反应等病变过程，增强机体氧化应激状态，最终导致氧化应激终产物AOPP因子的持续升高，进一步加剧疾病发展[17，18]。

综上所述，GDM-PE患者血清LCN-2与AOPP水平均升高，GDM-PE患者血清LCN-2和AOPP水平与患者血脂代谢紊乱、胰岛素抵抗密切相关;检测血清LCN-2和AOPP水平对于早期预测GDM-PE和肾功能损害及病情判断有一定意义。